TSPO-bezetting in de menselijke long
De onderzoekers willen de rol van TSPO bij PAH verkennen door gebruik te maken van een farmacologische uitdager (XBD173) om de TSPO-functie te moduleren. Om experimentele geneeskundestudies die de TSPO-functie onderzoeken op de juiste manier te ontwerpen, moeten de onderzoekers eerst inzicht krijgen in de relatie tussen de XBD173-dosis en de bezetting van long-TSPO.
Het doel van de voorgestelde studie is daarom drie vragen te beantwoorden:
- Welke plasmakoncentraties van XBD173 zijn nodig om een hoge bezetting van long-TSPO te veroorzaken?
- Welke doses XBD173 zijn nodig om deze plasmakoncentraties in stabiele toestand te bereiken?
- Heeft het innemen van XBD173 met voedsel invloed op de bereikte plasmakoncentraties?
Deel A zal vraag (1) behandelen. In deel A zullen de onderzoekers positronemissietomografie (PET) gebruiken met de TSPO-gerichte PET-ligand [11C]PBR28 om de hoeveelheid TSPO in de long te kwantificeren. De onderzoekers zullen vervolgens XBD173 oraal toedienen (tussen 10mg en 90mg) en twee daaropvolgende [11C]PBR28 PET-scans uitvoeren. XBD173 en [11C]PBR28 binden beide aan dezelfde plaats op de TSPO en concurreren daarom met elkaar om TSPO-binding. Dit maakt het mogelijk om de TSPO-bezetting door XBD173 te kwantificeren. Door de plasmakoncentraties van XBD173 tijdens de PET-scan te meten, kunnen de onderzoekers vaststellen hoeveel XBD173 in het plasma nodig is om een bepaalde mate van TSPO-bezetting in de long te produceren. Het gebruik van een breed scala aan doses (10mg-90mg) en scantijden zorgt ervoor dat sommige deelnemers een hoge TSPO-bezetting zullen hebben en sommige een lage. Dit stelt de onderzoekers in staat om de relatie tussen plasmakoncentratie en bezetting beter te begrijpen.
Deel B zal vragen (2) en (3) behandelen, namelijk welke doses XBD173 nodig zijn om de plasmakoncentratie te bereiken die leidt tot een hoge TSPO-bezetting in stabiele toestand (te bepalen in Deel A), en of het innemen van XBD173 met voedsel invloed heeft op de bereikte plasmakoncentraties. De onderzoekers gaan ervan uit dat de plasmakoncentraties die nodig zijn om een hoge TSPO-bezetting te veroorzaken (geïdentificeerd in Deel A) worden bereikt met een dosis van ongeveer 60mg. Daarom zullen deelnemers in Deel B tijdens studiebezoeken 1, 2 en 3 6 doses van 60mg XBD173 krijgen, verspreid over 3 dagen, en zal het effect van voedsel worden onderzocht door dosering met en zonder voedsel.
In Deel A tijdens Studiebezoek 1 wordt een [11C]-PBR28 PET-scan uitgevoerd onder basislijnomstandigheden. XBD173 wordt vervolgens toegediend (10-90mg, oraal) tijdens studiebezoeken 2 en 3 en er worden nog twee PET-scans uitgevoerd na dosering om te begrijpen hoe lang het medicijn de binding van de PET-tracer blokkeert.
De eerste twee deelnemers krijgen een dosis van 10-90mg. De dosis en scantijden voor de overige proefpersonen zullen gebaseerd zijn op bezettings- en plasmageneesmiddelspiegelgegevens van eerdere proefpersonen.
In Deel B tijdens Studiebezoek 1 komen de deelnemers 's ochtends nuchter aan. Na plaatsing van een veneuze canule krijgen ze een enkele dosis orale XBD173 (60mg). Bloedmonsters worden op maximaal 12 tijdstippen over 8 uur afgenomen. Bij Studiebezoek 2 komen de deelnemers 's ochtends nuchter aan. Ze krijgen een standaardontbijt en de procedures van Studiebezoek 1 worden herhaald, waarbij de dosering binnen 15 minuten na het beëindigen van het ontbijt plaatsvindt. Ze krijgen een tweede dosis XBD173 (60mg) terwijl ze bij de ICRF zijn, 6-8 uur na de eerste dosis, na de lunch. Deelnemers krijgen vervolgens een extra dosis om thuis in te nemen die avond voor het slapengaan. Bij Studiebezoek 3, dat de volgende dag plaatsvindt, komen de deelnemers 's ochtends nuchter aan en krijgen ze een standaardontbijt. Na plaatsing van een veneuze canule krijgen ze 's ochtends oraal XBD173 (60mg) en opnieuw 6-8 uur later, en worden er gedurende de dag bloedmonsters afgenomen.
Studiebezoeken 4, 5 en 6 zullen identiek zijn aan respectievelijk studiebezoeken 1, 2 en 3, behalve voor de dosis XBD173, die 40mg of 90mg zal zijn, afhankelijk van de plasmaspiegels die met 60mg zijn verkregen.
Studie Overzicht
Toestand
Interventie / Behandeling
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Niet toepasbaar
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
London, Verenigd Koninkrijk, W12 0HS
- NIHR Imperial CRF
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Volwassen
- Oudere volwassene
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Deelnemers in de leeftijd van 25-75 jaar
- In staat om voorafgaand aan door de studie voorgeschreven procedures schriftelijk geïnformeerde toestemming te verlenen
- In staat om comfortabel op de rug te liggen voor maximaal 90 minuten per keer (alleen deel A)
- Vrouwelijke deelnemers met kinderwens komen in aanmerking voor deelname na een negatieve, zeer gevoelige zwangerschapstest als zij tijdens deelname aan de studie en tot het einde van relevante systemische blootstelling een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken. De volgende methoden zijn toegestaan:
- progesteronimplantaat
- intra-uterien apparaat (ook wel spiraaltje genoemd)
- intra-uterien hormoonafgevend systeem (ook bekend als hormoonspiraal)
- bilaterale tubaire occlusie
- gevasectomiseerde partner
- seksuele onthouding
- Mannelijke deelnemers die vruchtbaar zijn komen in aanmerking voor deelname als zij bereid zijn te voldoen aan de anticonceptie-eisen zoals hierboven vermeld *Definitie van vruchtbare vrouwen (vrouwen met kinderwens) en van vruchtbare mannen: Voor de doeleinden van dit document wordt een vrouw beschouwd als vruchtbaar, d.w.z. met kinderwens, vanaf de menarche totdat zij postmenopauzaal wordt, tenzij zij permanent steriel is. Permanente sterilisatiemethoden omvatten hysterectomie, bilaterale salpingectomie en bilaterale ovariëctomie. Een postmenopauzale toestand wordt gedefinieerd als geen menstruatie gedurende 12 maanden zonder een alternatieve medische oorzaak. Een hoog follikelstimulerend hormoon (FSH)-niveau in het postmenopauzale bereik kan worden gebruikt om een postmenopauzale toestand te bevestigen bij vrouwen die geen hormonale anticonceptie of hormoonvervangende therapie gebruiken. Echter, bij afwezigheid van 12 maanden amenorroe is een enkele FSH-meting onvoldoende. Voor de doeleinden van dit document wordt een man beschouwd als vruchtbaar na de puberteit, tenzij uit zijn medische dossiers blijkt dat hij permanent steriel is.
Exclusiecriteria:
- Niet in staat om geïnformeerde toestemming te verlenen en/of niet-vloeiende sprekers van de Engelse taal
- Overgevoeligheid voor XBD173 of voor een van de hulpstoffen
- Klinisch-significante nierziekte (bevestigd door creatinineklaring <30 ml/min per 1,73m2)
- Klinisch-significante leverziekte (bevestigd door serumtransaminasen >3 keer de bovengrens van normaal)
- Geschiedenis van ongecontroleerde systemische hypertensie
- Acute infectie (inclusief oog-, tand- en huidinfecties)
- Geschiedenis van chronische ontstekingsziekte, waaronder HIV en hepatitis B
- Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
- Patiënten die binnen 5 halfwaardetijden van de laatste dosis van het onderzochte geneesmiddel (IMP) of 1 maand (afhankelijk van wat langer is) vóór het baselinebezoek een onderzocht geneesmiddel (IMP) hebben ontvangen
- Diagnose van een aandoening die naar mening van de onderzoeker direct of indirect kan leiden tot longpathologie
Sterke en matige P450 CY3A4-remmers
o Boceprevir, Claritromycine, Cobicistat, Idelalisib, Itraconazol, Ketoconazol, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telitromycine, Voriconazolb, Aprepitant, Conivaptan, Crizotinib, Diltiazem, Dronedaron, Erytromycine, Fluconazol, Imatinib, Isavuconazol, Nefazodon, Netupitant, Nilotinib, Posaconazool, Tofisopam, Verapamil, Delavirdine.
Sterke en matige P450 CY3A4-induceerders
o Carbamazepine, Enzalutamide, Fenytoïne, Mitotaan, Fenitoïne, Rifampicine, Bosentan, Efavirenz, Sint-Janskruid, Barbituraten, Nevirapine, Primidon, Rifabutine, Rifapentine.
Deel A (PET-beeldvorming) specifieke exclusiecriteria
- TT/AT-genotype op het rs6971-locus
- Eerdere deelname aan een onderzoeksstudie met ioniserende straling, zodanig dat in combinatie met deze studie de stralingsblootstelling over de afgelopen 12 maanden 10 mSv zou overschrijden
- Positieve Allentest
- Gebruik van orale anticoagulantia of plaatjesaggregatieremmers anders dan lage dosis aspirine
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Fundamentele wetenschap
- Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Ander: Het TSPO-signaal in de longen van gezonde individuen, in aanwezigheid en afwezigheid van XBD173
In deel A zullen de onderzoekers positronemissietomografie (PET) gebruiken met de TSPO-gerichte PET-ligand [11C]PBR28 om de hoeveelheid TSPO in de long te kwantificeren.
De onderzoekers zullen vervolgens XBD173 oraal toedienen (tussen 10 mg en 90 mg) en twee daaropvolgende [11C]PBR28 PET-scans uitvoeren, gespreid tussen twee en 24 uur na toediening.
XBD173 en [11C]PBR28 binden beide aan dezelfde plaats op de TSPO en concurreren daarom met elkaar voor TSPO-binding.
Dit maakt kwantificering van TSPO-bezetting door XBD173 mogelijk.
Het meten van XBD173-plasmaconcentraties tijdens de PET-scan stelt ons in staat te leren hoeveel XBD173 in het plasma nodig is om een bepaalde mate van TSPO-bezetting in de long te produceren.
Door een breed scala aan doses (10 mg-90 mg) en scantijden (2-24 uur) te gebruiken, zorgt men ervoor dat sommige deelnemers hoge TSPO-bezetting zullen hebben en sommige lage TSPO-bezetting.
Dit stelt ons in staat om de relatie tussen plasmaconcentratie en bezetting beter te begrijpen.
|
Experimentele medicatie van kleine molecuulbinding aan mitochondriaal eiwit TSPO
|
|
Ander: Plasmaconcentraties van XBD173 na orale toediening (in nuchtere en gevoede toestand)
Deel B zal onderzoeken welke doses XBD173 nodig zijn om de plasmacconcentratie te bereiken die leidt tot hoge TSPO-bezetting in stabiele toestand (te bepalen in Deel A), en of het innemen van XBD173 met voedsel de bereikte plasmacconcentraties beïnvloedt.
De onderzoekers gaan ervan uit dat de plasmacconcentraties die nodig zijn om hoge TSPO-bezetting te veroorzaken (geïdentificeerd in Deel A), zullen worden bereikt met een dosis van ongeveer 60 mg.
Daarom zullen deelnemers in Deel B voor studiebezoeken 1, 2 en 3 6 doses van 60 mg XBD173 ontvangen, verdeeld over 3 dagen, en zal het effect van voedsel worden onderzocht door dosering met en zonder voedsel.
|
Experimentele medicatie van kleine molecuulbinding aan mitochondriaal eiwit TSPO
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Om de relatie tussen de plasmaconcentratie van XBD173 en TSPO-bezetting in de menselijke long vast te stellen
Tijdsspanne: Tot 4 maanden
|
Dit zal worden bereikt door het [11C]PBR28-signaal in de longen van gezonde individuen te meten in aanwezigheid en afwezigheid van XBD173.
We zullen bezettingspercentage gebruiken om deze uitkomst te meten.
Het [11C]PBR28-signaal in de longen zal worden gemeten door distributievolume.
|
Tot 4 maanden
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Om de relatie vast te stellen tussen de dosis XBD173 en de plasmaconcentratie van XBD173 in steady state, gevoede toestand en nuchtere toestand.
Tijdsspanne: Tot 1 week
|
Dit zal worden bereikt door de XBD173-plasmaconcentratie te meten in steady-state, gevoede toestand en nuchtere toestand.
|
Tot 1 week
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- 24/YH/0091
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .