TSPO-okkupering i den menneskelige lungen

Forskerne ønsker å undersøke TSPOs rolle i PAH ved å bruke et farmakologisk utfordringsstoff (XBD173) for å modulere TSPO-funksjonen. For å kunne utforme eksperimentelle medisinstudier som undersøker TSPO-funksjonen på en hensiktsmessig måte, trenger forskerne først å forstå forholdet mellom XBD173-dosen og okkupasjonen av lungens TSPO.

Målet med den foreslåtte studien er derfor å svare på tre spørsmål:

1. Hvilke plasmakonsentrasjoner av XBD173 kreves for å oppnå høy okkupasjon av lungens TSPO?
2. Hvilke doser av XBD173 kreves for å oppnå disse plasmakonsentrasjonene i stasjonær tilstand?
3. Påvirker det å ta XBD173 sammen med mat de oppnådde plasmakonsentrasjonene?

Del A vil behandle spørsmål (1). I del A vil forskerne bruke positronemisjonstomografi (PET) med den TSPO-målrettede PET-liganden [11C]PBR28 for å kvantifisere mengden TSPO i lungene. Forskerne vil deretter gi XBD173 oralt (mellom 10 mg og 90 mg) og utføre to påfølgende [11C]PBR28 PET-skanninger. Både XBD173 og [11C]PBR28 binder til samme sted på TSPO og konkurrerer derfor med hverandre om TSPO-binding. Dette muliggjør kvantifisering av TSPO-okkupasjon av XBD173. Ved å måle plasmakonsentrasjonene av XBD173 under PET-skanningen vil forskerne kunne finne ut hvor mye XBD173 som kreves i plasma for å produsere en viss grad av TSPO-okkupasjon i lungene. Ved å bruke et bredt doseringsområde (10 mg–90 mg) og skanningstider sikrer man at noen deltakere vil ha høy TSPO-okkupasjon og noen vil ha lav TSPO-okkupasjon. Dette vil gjøre det mulig for forskerne å bedre forstå forholdet mellom plasmakonsentrasjon og okkupasjon.

Del B vil behandle spørsmål (2) og (3), det vil si hvilke doser av XBD173 som kreves for å oppnå plasmakonsentrasjonen som fører til høy TSPO-okkupasjon i stasjonær tilstand (som skal fastsettes i del A), og påvirker det å ta XBD173 sammen med mat de oppnådde plasmakonsentrasjonene? Forskerne antar at plasmakonsentrasjonene som kreves for å forårsake høy TSPO-okkupasjon (identifisert i del A) vil oppnås med en dose på omtrent 60 mg. Derfor vil deltakerne i del B for studiebesøk 1, 2 og 3 motta 6 doser på 60 mg XBD173 fordelt over 3 dager, og effekten av mat vil bli undersøkt ved dosering med og uten mat.

I del A ved studiebesøk 1 vil en [11C]-PBR28 PET-skanning bli utført under basislinjeforhold. XBD173 vil deretter bli administrert (10–90 mg, oralt) ved studiebesøk 2 og 3, og ytterligere to PET-skanninger vil bli utført etter dosering for å forstå hvor lenge legemidlet blokkerer bindingen av PET-sporet.

De to første deltakerne vil få doser på 10–90 mg. Dosen og skanningstidene for de resterende forsøkspersonene vil baseres på okkupasjons- og plasmalegemiddelnivådata fra tidligere forsøkspersoner.

I del B ved studiebesøk 1 vil deltakerne ankomme fastende om morgenen. Etter å ha plassert en venekanyle vil de deretter få en enkeltdose oralt XBD173 (60 mg). Blodprøver vil bli tatt på opptil 12 tidspunkter over 8 timer. Ved studiebesøk 2 vil deltakerne ankomme fastende om morgenen. De vil få et standardfrokost, og prosedyrene fra studiebesøk 1 vil bli gjentatt, med dosering innen 15 minutter etter avsluttet frokost. De vil motta en andre dose XBD173 (60 mg) mens de er på ICRF 6–8 timer etter den første dosen, etter å ha spist lunsj. Deltakerne vil deretter få en ytterligere dose å ta hjemme den kvelden før de legger seg. Ved studiebesøk 3, som vil finne sted dagen etter, vil deltakerne ankomme fastende om morgenen og vil få et standardfrokost. Etter å ha plassert en venekanyle vil de få oralt XBD173 (60 mg) om morgenen og igjen 6–8 timer senere, og blodprøver vil bli tatt gjennom dagen.

Studiebesøk 4, 5 og 6 vil være identiske med henholdsvis studiebesøk 1, 2 og 3, bortsett fra dosen av XBD173 som vil være 40 mg eller 90 mg avhengig av plasmanivåene oppnådd med 60 mg.