Zajętość TSPO w płucach ludzkich
Okupacja TSPO w ludzkim płucu
Badacze chcą zbadać rolę TSPO w PAH za pomocą środka farmakologicznego (XBD173) modulującego funkcję TSPO. Aby odpowiednio zaprojektować badania medycyny eksperymentalnej dotyczące funkcji TSPO, badacze najpierw muszą zrozumieć zależność między dawką XBD173 a zajęciem TSPO w płucach.
Celem proponowanego badania jest zatem odpowiedź na trzy pytania:
- Jakie stężenia XBD173 w osoczu są wymagane do wywołania wysokiego zajęcia TSPO w płucach?
- Jakie dawki XBD173 są potrzebne do osiągnięcia tych stężeń w osoczu w stanie ustalonym?
- Czy przyjmowanie XBD173 z jedzeniem wpływa na osiągane stężenia w osoczu?
Część A odpowie na pytanie (1). W części A badacze wykorzystają obrazowanie PET z ligandem PET celującym w TSPO [11C]PBR28 do ilościowego określenia ilości TSPO w płucach. Następnie badacze podadzą XBD173 doustnie (od 10 mg do 90 mg) i wykonają dwa kolejne skany PET [11C]PBR28. XBD173 i [11C]PBR28 wiążą się z tym samym miejscem na TSPO, konkurując ze sobą o wiązanie z TSPO. Pozwala to na ilościowe określenie zajęcia TSPO przez XBD173. Pomiar stężeń XBD173 w osoczu podczas skanu PET pozwoli badaczom ustalić, ile XBD173 jest potrzebne w osoczu, aby uzyskać określony stopień zajęcia TSPO w płucach. Użycie szerokiego zakresu dawek (10-90 mg) i czasów skanowania zapewni, że u niektórych uczestników zajęcie TSPO będzie wysokie, a u innych niskie. Pozwoli to badaczom lepiej zrozumieć zależność między stężeniem w osoczu a zajęciem.
Część B odpowie na pytania (2) i (3), tj. jakie dawki XBD173 są potrzebne do osiągnięcia stężenia w osoczu prowadzącego do wysokiego zajęcia TSPO w stanie ustalonym (do ustalenia w części A) oraz czy przyjmowanie XBD173 z jedzeniem wpływa na osiągane stężenia w osoczu? Badacze zakładają, że stężenia w osoczu wymagane do wywołania wysokiego zajęcia TSPO (zidentyfikowane w części A) zostaną osiągnięte przy dawce około 60 mg. Dlatego w części B podczas wizyt badawczych 1, 2 i 3 uczestnicy otrzymają 6 dawek po 60 mg XBD173 rozłożonych na 3 dni, a wpływ jedzenia zostanie zbadany przez podawanie dawek z jedzeniem i bez.
W części A podczas wizyty badawczej 1 zostanie wykonany skan PET [11C]-PBR28 w warunkach wyjściowych. Następnie XBD173 zostanie podany (10-90 mg, doustnie) podczas wizyt badawczych 2 i 3, a po podaniu zostaną wykonane dwa kolejne skany PET, aby zrozumieć, jak długo lek blokuje wiązanie znacznika PET.
Pierwszych dwóch uczestników otrzyma dawki 10-90 mg. Dawka i czasy skanowania dla pozostałych osób będą oparte na danych dotyczących zajęcia i poziomów leku w osoczu u poprzednich uczestników.
W części B podczas wizyty badawczej 1 uczestnicy przybędą rano na czczo. Po założeniu wenflonu otrzymają pojedynczą dawkę doustną XBD173 (60 mg). Próbki krwi będą pobierane w maksymalnie 12 punktach czasowych w ciągu 8 godzin. Podczas wizyty badawczej 2 uczestnicy przybędą rano na czczo. Otrzymają standardowe śniadanie, a procedury z wizyty badawczej 1 zostaną powtórzone, z podaniem leku w ciągu 15 minut po zakończeniu śniadania. Otrzymają drugą dawkę XBD173 (60 mg) w ICRF 6-8 godzin po pierwszej dawce, po obiedzie. Uczestnicy otrzymają następnie kolejną dawkę do przyjęcia w domu wieczorem przed snem. Podczas wizyty badawczej 3, która odbędzie się następnego dnia, uczestnicy przybędą rano na czczo i otrzymają standardowe śniadanie. Po założeniu wenflonu otrzymają doustnie XBD173 (60 mg) rano i ponownie 6-8 godzin później, a próbki krwi będą pobierane przez cały dzień.
Wizyty badawcze 4, 5 i 6 będą identyczne jak wizyty badawcze 1, 2 i 3 odpowiednio, z wyjątkiem dawki XBD173, która wyniesie 40 mg lub 90 mg w zależności od poziomów w osoczu uzyskanych przy dawce 60 mg.
Przegląd badań
Status
Interwencja / Leczenie
Typ studiów
Zapisy (Szacowany)
Faza
- Nie dotyczy
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
-
London, Zjednoczone Królestwo, W12 0HS
- NIHR Imperial CRF
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
- Dorosły
- Starszy dorosły
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
Kryteria włączenia:
- Osoby w wieku od 25 do 75 lat
- Zdolne do wyrażenia pisemnej świadomej zgody przed jakimikolwiek procedurami wymaganymi w badaniu
- Zdolne do leżenia wygodnie na plecach przez okres do 90 minut na raz (tylko część A)
- Uczestniczki płci żeńskiej o potencjale rozrodczym są uprawnione do udziału po negatywnym, wysoce czułym teście ciążowym, jeśli stosują wysoce skuteczną metodę antykoncepcji podczas udziału w badaniu i do końca istotnej ekspozycji ogólnoustrojowej. Dozwolone są następujące metody:
- implant progesteronowy
- urządzenie wewnątrzmaciczne (zwane również wkładką domaciczną)
- wewnątrzmaciczny system uwalniający hormony (znany również jako IUS)
- obustronna niedrożność jajowodów
- partner z wykonaną wazektomią
- powstrzymanie się od stosunków płciowych
- Uczestnicy płci męskiej, którzy są płodni, są uprawnieni do udziału, jeśli są gotowi przestrzegać wymagań antykoncepcyjnych wymienionych powyżej *Definicja płodnych kobiet (kobiet o potencjale rozrodczym) i płodnych mężczyzn: Na potrzeby tego dokumentu kobieta jest uważana za posiadającą potencjał rozrodczy, tj. płodną, od menarche do momentu przejścia w stan pomenopauzalny, chyba że jest trwale bezpłodna. Metody trwałego sterylizacji obejmują histerektomię, obustronną salpingektomię i obustronną owariektomię. Stan pomenopauzalny definiuje się jako brak miesiączki przez 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej. Wysoki poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w zakresie pomenopauzalnym może być użyty do potwierdzenia stanu pomenopauzalnego u kobiet nie stosujących antykoncepcji hormonalnej ani hormonalnej terapii zastępczej. Jednak przy braku 12-miesięcznego braku miesiączki, pojedynczy pomiar FSH jest niewystarczający. Na potrzeby tego dokumentu mężczyzna jest uważany za płodnego po okresie dojrzewania, chyba że jego dokumentacja medyczna potwierdza, że jest trwale bezpłodny.
Kryteria wykluczenia:
- Niezdolność do wyrażenia świadomej zgody i/lub nie są biegłymi użytkownikami języka angielskiego
- Nadwrażliwość na XBD173 lub na którykolwiek z substancji pomocniczych
- Klinicznie istotna choroba nerek (potwierdzona klirensem kreatyniny <30 ml/min na 1,73m2)
- Klinicznie istotna choroba wątroby (potwierdzona poziomem transaminaz w surowicy >3-krotnie wyższym od górnej granicy normy)
- Historia niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego
- Ostra infekcja (w tym infekcje oczu, zębów i skóry)
- Historia przewlekłej choroby zapalnej, w tym HIV i wirusowego zapalenia wątroby typu B
- Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
- Pacjenci, którzy otrzymali Badany Produkt Leczniczy (IMP) w ciągu 5 okresów półtrwania od ostatniej dawki IMP lub 1 miesiąca (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed wizytą wyjściową
- Rozpoznanie jakiegokolwiek schorzenia, które w opinii badacza może bezpośrednio lub pośrednio prowadzić do patologii płuc
Silne i umiarkowane inhibitory P450 CY3A4
o Boceprewir, Klarytromycyna, Kobicyklat, Idelalizyb, Itrakonazol, Ketokonazol, Nelfinawir, Ritonawir, Sakwinawir, Telaprewir, Telitromycyna, Worikonazolb, Aprepitant, Coniwaptan, Kryzotynib, Diltiazem, Dronedaron, Erytromycyna, Flukonazol, Imatynib, Izawukonazol, Nefazodon, Netupitant, Nilotynib, Posakonazole, Tofisopam, Werapamil, Delawirdyna.
Silne i umiarkowe induktory P450 CY3A4
o Karbamazepina, Enzalutamid, Fosfenytoina, Mitotan, Fenytoina, Ryfampicyna, Bosentan, Efawirenz, Ziele dziurawca, Barbiturany, Newirapina, Prymidon, Ryfabutyna, Ryfapentyna.
Część A (obrazowanie PET) – specyficzne kryteria wykluczenia
- Genotyp TT/AT w locus rs6971
- Poprzedni udział w badaniu naukowym obejmującym promieniowanie jonizujące, takim że w połączeniu z tym badaniem ekspozycja na promieniowanie w ciągu ostatnich 12 miesięcy przekroczyłaby 10 mSv
- Pozytywny test Allena
- Stosowanie doustnych leków przeciwzakrzepowych lub leków przeciwpłytkowych innych niż niskie dawki aspiryny
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Podstawowa nauka
- Przydział: Nielosowe
- Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Inny: Sygnał TSPO w płucach zdrowych osób, w obecności i w nieobecności XBD173
W części A badacze wykorzystają obrazowanie metodą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) z użyciem ligandu PET celującego w TSPO [11C]PBR28 do określenia ilości TSPO w płucach.
Następnie badacze podadzą XBD173 doustnie (od 10 mg do 90 mg) i wykonają dwa kolejne skany PET z użyciem [11C]PBR28 w odstępach od dwóch do 24 godzin po podaniu.
Zarówno XBD173, jak i [11C]PBR28 wiążą się z tym samym miejscem na TSPO, konkurując ze sobą o wiązanie z TSPO.
Pozwala to na określenie zajętości TSPO przez XBD173.
Pomiar stężeń XBD173 w osoczu podczas skanu PET pozwoli nam dowiedzieć się, ile XBD173 jest potrzebne w osoczu, aby uzyskać określony stopień zajętości TSPO w płucach.
Użycie szerokiego zakresu dawek (10–90 mg) i czasu skanowania (2–24 godziny) zapewnia, że u niektórych uczestników zajętość TSPO będzie wysoka, a u innych niska.
Umożliwi to lepsze zrozumienie związku między stężeniem w osoczu a zajętością.
|
Wiązanie leków eksperymentalnych z małymi cząsteczkami z białkiem mitochondrialnym TSPO
|
|
Inny: Stężenia osoczowe XBD173 po podaniu doustnym (w stanie na czczo i po posiłku)
Część B będzie dotyczyć tego, jakie dawki XBD173 są wymagane do osiągnięcia stężenia w osoczu prowadzącego do wysokiego zajęcia TSPO w stanie stacjonarnym (do określenia w części A) oraz tego, czy przyjmowanie XBD173 z jedzeniem wpływa na osiągane stężenia w osoczu.
Badacze zakładają, że stężenia w osoczu wymagane do wywołania wysokiego zajęcia TSPO (zidentyfikowane w części A) zostaną osiągnięte przy dawce około 60 mg.
Dlatego w części B podczas wizyt badawczych 1, 2 i 3 uczestnicy otrzymają 6 dawek po 60 mg XBD173 rozłożonych na 3 dni, a wpływ jedzenia zostanie zbadany poprzez podawanie dawek z jedzeniem i bez jedzenia.
|
Wiązanie leków eksperymentalnych z małymi cząsteczkami z białkiem mitochondrialnym TSPO
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
W celu ustalenia zależności między stężeniem XBD173 w osoczu a zajętością TSPO w ludzkim płucu
Ramy czasowe: Do 4 miesięcy
|
Osiągnie się to poprzez pomiar sygnału [11C]PBR28 w płucach zdrowych osób w obecności i nieobecności XBD173.
Do zmierzenia tego wyniku użyjemy procentu zajętości.
Sygnał [11C]PBR28 w płucach będzie mierzony przez objętość dystrybucji.
|
Do 4 miesięcy
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
W celu ustalenia zależności między dawką XBD173 a stężeniem XBD173 w osoczu w stanie równowagi, stanie po posiłku i stanie na czczo.
Ramy czasowe: Do 1 tygodnia
|
Osiągnie się to poprzez pomiar stężenia XBD173 w osoczu w stanie stacjonarnym, po posiłku i na czczo.
|
Do 1 tygodnia
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
Ukończenie studiów (Szacowany)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- 24/YH/0091
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .