Заполнение TSPO в лёгких человека

Исследователи хотели бы изучить роль TSPO при PAH, используя фармакологический агент-провокатор (XBD173) для модуляции функции TSPO. Для правильного планирования экспериментальных медицинских исследований, изучающих функцию TSPO, исследователям сначала необходимо понять взаимосвязь между дозой XBD173 и занятостью лёгочного TSPO.

Таким образом, цель предлагаемого исследования — ответить на три вопроса:

1. Какие концентрации XBD173 в плазме необходимы для достижения высокой занятости лёгочного TSPO?
2. Какие дозы XBD173 требуются для достижения этих концентраций в плазме в устойчивом состоянии?
3. Влияет ли приём XBD173 с пищей на достигаемые концентрации в плазме?

Часть A ответит на вопрос (1). В части A исследователи будут использовать позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) с ПЭТ-лигандом, нацеленным на TSPO, [11C]PBR28, для количественной оценки количества TSPO в лёгком. Затем исследователи введут XBD173 перорально (от 10 мг до 90 мг) и проведут два последующих ПЭТ-сканирования с [11C]PBR28. XBD173 и [11C]PBR28 связываются с одним и тем же сайтом на TSPO и, следовательно, конкурируют друг с другом за связывание с TSPO. Это позволяет количественно оценить занятость TSPO XBD173. Измерение концентраций XBD173 в плазме во время ПЭТ-сканирования позволит исследователям узнать, сколько XBD173 требуется в плазме для достижения определённой степени занятости TSPO в лёгком. Использование широкого диапазона доз (10 мг–90 мг) и времени сканирования гарантирует, что у некоторых участников будет высокая занятость TSPO, а у некоторых — низкая. Это позволит исследователям лучше понять взаимосвязь между концентрацией в плазме и занятостью.

Часть B ответит на вопросы (2) и (3), то есть какие дозы XBD173 требуются для достижения концентрации в плазме, приводящей к высокой занятости TSPO в устойчивом состоянии (что будет определено в части A), и влияет ли приём XBD173 с пищей на достигаемые концентрации в плазме? Исследователи предполагают, что концентрации в плазме, необходимые для достижения высокой занятости TSPO (определённые в части A), будут достигнуты при дозе примерно 60 мг. Поэтому в части B на визитах исследования 1, 2 и 3 участники получат 6 доз XBD173 по 60 мг, распределённых в течение 3 дней, и влияние пищи будет исследовано путём введения препарата с пищей и без неё.

В части A на визите исследования 1 будет проведено ПЭТ-сканирование с [11C]-PBR28 в исходных условиях. Затем XBD173 будет введён (10–90 мг, перорально) на визитах исследования 2 и 3, и будут проведены два дополнительных ПЭТ-сканирования после введения, чтобы понять, как долго препарат блокирует связывание ПЭТ-трейсера.

Первым двум участникам будет введена доза 10–90 мг. Доза и время сканирования для остальных участников будут основаны на данных о занятости и уровнях препарата в плазме у предыдущих участников.

В части B на визите исследования 1 участники прибудут утром натощак. После установки венозного катетера им будет введена однократная пероральная доза XBD173 (60 мг). Образцы крови будут взяты в до 12 временных точках в течение 8 часов. На визите исследования 2 участники прибудут утром натощак. Им будет предложен стандартный завтрак, и процедуры визита исследования 1 будут повторены, приём препарата произойдёт в течение 15 минут после окончания завтрака. Они получат вторую дозу XBD173 (60 мг) в ICRF через 6–8 часов после первой дозы, после обеда. Затем участникам будет выдана дополнительная доза для приёма дома той же ночью перед сном. На визите исследования 3, который состоится на следующий день, участники прибудут утром натощак, и им будет предложен стандартный завтрак. После установки венозного катетера им будет введён XBD173 (60 мг) перорально утром и снова через 6–8 часов, и в течение дня будут взяты образцы крови.

Визиты исследования 4, 5 и 6 будут идентичны визитам исследования 1, 2 и 3 соответственно, но доза XBD173 составит 40 мг или 90 мг в зависимости от уровней в плазме, достигнутых при дозе 60 мг.