Occupazione di TSPO nel Polmone Umano

I ricercatori intendono esplorare il ruolo del TSPO nell'ipertensione arteriosa polmonare (PAH) utilizzando un agente di stimolo farmacologico (XBD173) per modulare la funzione del TSPO. Per progettare adeguatamente studi di medicina sperimentale che esaminino la funzione del TSPO, i ricercatori devono prima comprendere la relazione tra la dose di XBD173 e l'occupazione del TSPO polmonare.

L'obiettivo dello studio proposto, pertanto, è rispondere a tre domande:

1. Quali concentrazioni plasmatiche di XBD173 sono necessarie per causare un'elevata occupazione del TSPO polmonare?
2. Quali dosi di XBD173 sono necessarie per raggiungere queste concentrazioni plasmatiche in condizioni di stato stazionario?
3. L'assunzione di XBD173 con il cibo influisce sulle concentrazioni plasmatiche raggiunte?

La Parte A affronterà la domanda (1). Nella Parte A, i ricercatori utilizzeranno la tomografia a emissione di positroni (PET) con il ligando PET mirato al TSPO [11C]PBR28 per quantificare la quantità di TSPO nel polmone. I ricercatori somministreranno quindi XBD173 per via orale (tra 10 mg e 90 mg) ed eseguiranno due successive scansioni PET con [11C]PBR28. Sia XBD173 che [11C]PBR28 si legano allo stesso sito sul TSPO, competendo quindi tra loro per il legame con il TSPO. Ciò consente la quantificazione dell'occupazione del TSPO da parte di XBD173. Misurare le concentrazioni plasmatiche di XBD173 durante la scansione PET permetterà ai ricercatori di determinare quanto XBD173 è necessario nel plasma per produrre un certo grado di occupazione del TSPO nel polmone. Utilizzando un ampio intervallo di dosi (10 mg-90 mg) e tempi di scansione si garantisce che alcuni partecipanti avranno un'elevata occupazione del TSPO e altri avranno una bassa occupazione del TSPO. Ciò consentirà ai ricercatori di comprendere meglio la relazione tra concentrazione plasmatica e occupazione.

La Parte B affronterà le domande (2) e (3), ovvero quali dosi di XBD173 sono necessarie per raggiungere la concentrazione plasmatica che porta a un'elevata occupazione del TSPO in condizioni di stato stazionario (da determinare nella Parte A), e se l'assunzione di XBD173 con il cibo influisce sulle concentrazioni plasmatiche raggiunte. I ricercatori ipotizzano che le concentrazioni plasmatiche necessarie per causare un'elevata occupazione del TSPO (identificate nella Parte A) saranno raggiunte con una dose di circa 60 mg. Pertanto, nella Parte B, per le visite di studio 1, 2 e 3, i partecipanti riceveranno 6 dosi di XBD173 da 60 mg distribuite in 3 giorni, e l'effetto del cibo sarà studiato somministrando la dose con e senza cibo.

Nella Parte A, alla Visita di Studio 1, verrà eseguita una scansione PET con [11C]-PBR28 in condizioni basali. XBD173 verrà quindi somministrato (10-90 mg, per via orale) alle visite di studio 2 e 3, e verranno eseguite due ulteriori scansioni PET dopo la somministrazione per capire quanto a lungo il farmaco blocca il legame del tracciante PET.

I primi due partecipanti riceveranno una dose di 10-90 mg. La dose e i tempi di scansione per i soggetti rimanenti saranno basati sui dati di occupazione e sui livelli plasmatici del farmaco dei soggetti precedenti.

Nella Parte B, alla Visita di Studio 1, i partecipanti arriveranno a digiuno al mattino. Dopo il posizionamento di un catetere venoso, riceveranno una singola dose orale di XBD173 (60 mg). Verranno prelevati campioni di sangue fino a 12 tempi nell'arco di 8 ore. Alla Visita di Studio 2, i partecipanti arriveranno a digiuno al mattino. Verrà fornita loro una colazione standard e verranno ripetute le procedure della Visita di Studio 1, con la somministrazione che avverrà entro 15 minuti dal termine della colazione. Riceveranno una seconda dose di XBD173 (60 mg) mentre si trovano all'ICRF 6-8 ore dopo la prima dose, dopo aver pranzato. Ai partecipanti verrà quindi data un'ulteriore dose da assumere a casa quella sera prima di coricarsi. Alla Visita di Studio 3, che avverrà il giorno seguente, i partecipanti arriveranno al mattino a digiuno e riceveranno una colazione standard. Dopo il posizionamento di un catetere venoso, riceveranno XBD173 (60 mg) per via orale al mattino e nuovamente 6-8 ore dopo, e verranno prelevati campioni di sangue durante il giorno.

Le visite di studio 4, 5 e 6 saranno identiche rispettivamente alle visite di studio 1, 2 e 3, ma con la dose di XBD173 che sarà di 40 mg o 90 mg a seconda dei livelli plasmatici ottenuti con 60 mg.