Occupation du TSPO dans le poumon humain

Les investigateurs souhaitent explorer le rôle de la TSPO dans l'HTAP en utilisant un agent de défi pharmacologique (XBD173) pour moduler la fonction de la TSPO. Afin de concevoir correctement des études de médecine expérimentale examinant la fonction de la TSPO, les investigateurs doivent d'abord comprendre la relation entre la dose de XBD173 et l'occupation de la TSPO pulmonaire.

L'objectif de l'étude proposée est donc de répondre à trois questions :

1. Quelles concentrations plasmatiques de XBD173 sont nécessaires pour provoquer une occupation élevée de la TSPO pulmonaire ?
2. Quelles doses de XBD173 sont nécessaires pour atteindre ces concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre ?
3. La prise de XBD173 avec de la nourriture affecte-t-elle les concentrations plasmatiques atteintes ?

La partie A répondra à la question (1). Dans la partie A, les investigateurs utiliseront l'imagerie par tomographie par émission de positons (TEP) avec le ligand TEP ciblant la TSPO [11C]PBR28 pour quantifier la quantité de TSPO dans le poumon. Les investigateurs administreront ensuite du XBD173 par voie orale (entre 10 mg et 90 mg) et effectueront deux scintigraphies TEP ultérieures avec [11C]PBR28. Le XBD173 et le [11C]PBR28 se lient tous deux au même site sur la TSPO et se font donc concurrence pour la liaison à la TSPO. Cela permet de quantifier l'occupation de la TSPO par le XBD173. La mesure des concentrations plasmatiques de XBD173 pendant la scintigraphie TEP permettra aux investigateurs de déterminer la quantité de XBD173 nécessaire dans le plasma pour produire un certain degré d'occupation de la TSPO dans le poumon. L'utilisation d'une large gamme de doses (10 mg-90 mg) et de temps de scintigraphie garantit que certains participants auront une occupation élevée de la TSPO et d'autres une occupation faible. Cela permettra aux investigateurs de mieux comprendre la relation concentration plasmatique/occupation.

La partie B répondra aux questions (2) et (3), c'est-à-dire quelles doses de XBD173 sont nécessaires pour atteindre la concentration plasmatique conduisant à une occupation élevée de la TSPO à l'état d'équilibre (à déterminer dans la partie A), et la prise de XBD173 avec de la nourriture affecte-t-elle les concentrations plasmatiques atteintes ? Les investigateurs supposent que les concentrations plasmatiques nécessaires pour provoquer une occupation élevée de la TSPO (identifiées dans la partie A) seront atteintes avec une dose d'environ 60 mg. Par conséquent, dans la partie B pour les visites d'étude 1, 2 et 3, les participants recevront 6 doses de 60 mg de XBD173 réparties sur 3 jours et l'effet de la nourriture sera étudié en administrant la dose avec et sans nourriture.

Dans la partie A à la visite d'étude 1, une scintigraphie TEP avec [11C]-PBR28 sera réalisée dans des conditions de base. Le XBD173 sera ensuite administré (10-90 mg, oral) lors des visites d'étude 2 et 3 et deux autres scintigraphies TEP seront réalisées après l'administration pour comprendre combien de temps le médicament bloque la fixation du traceur TEP.

Les deux premiers participants recevront une dose de 10 à 90 mg. La dose et les temps de scintigraphie pour les sujets restants seront basés sur les données d'occupation et de taux plasmatique du médicament des sujets précédents.

Dans la partie B à la visite d'étude 1, les participants arriveront à jeun le matin. Après la pose d'un cathéter veineux, ils recevront une dose unique de XBD173 oral (60 mg). Des échantillons sanguins seront prélevés à jusqu'à 12 moments sur 8 heures. À la visite d'étude 2, les participants arriveront à jeun le matin. Ils recevront un petit-déjeuner standard et les procédures de la visite d'étude 1 seront répétées, avec l'administration ayant lieu dans les 15 minutes suivant la fin du petit-déjeuner. Ils recevront une deuxième dose de XBD173 (60 mg) au sein de l'ICRF 6 à 8 heures après la première dose, après avoir déjeuné. Les participants recevront ensuite une dose supplémentaire à prendre à la maison ce soir-là avant de se coucher. À la visite d'étude 3, qui aura lieu le jour suivant, les participants arriveront à jeun le matin et recevront un petit-déjeuner standard. Après la pose d'un cathéter veineux, ils recevront oralement du XBD173 (60 mg) le matin et à nouveau 6 à 8 heures plus tard, et des échantillons sanguins seront prélevés tout au long de la journée.

Les visites d'étude 4, 5 et 6 seront identiques aux visites d'étude 1, 2 et 3 respectivement, mais avec une dose de XBD173 de 40 mg ou 90 mg selon les taux plasmatiques obtenus avec 60 mg.