難治性神経内分泌腫瘍患者におけるNEUK203-13の安全性、忍容性、および予備的有効性 (NEUK203-13)

組み入れ基準:

• 1. インフォームド・コンセント文書（ICF）を理解し、自発的に署名すること;
• 2. ICF署名時に年齢が18歳以上75歳未満であり、性別は問わない;
• 3. 病理学的に確認された神経内分泌腫瘍（小細胞肺がん（SCLC）等を含む）;
• 4. 過去の全身療法に対する不応または不耐性、または寛解後の再発を有すること: このうち、小細胞肺がん患者は過去の治療において少なくともプラチナ製剤ベースの化学療法をPD-1/PD-L1阻害剤併用の有無を問わず受けており、治療後の画像上で疾患進行の証拠があること;
• 5. バイオマーカー解析用の組織サンプルを提供できること（可能な限り新たに採取した組織が望ましい）。新たに採取した組織を提供できない患者については、アーカイブされたホルマリン固定パラフィン包埋（FFPE）組織の未染色標本4枚を提供できること（各用量群には少なくとも1名の高DLL3発現患者を組み入れること: 高発現は腫瘍細胞の50%以上で陽性染色と定義する; DLL3陽性患者の組み入れを優先する）;
• 6. RECIST v1.1基準に基づき、少なくとも1つの測定可能病変を標的病変として有すること;
• 7. 予想生存期間が3か月以上であること;
• 8. Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）performance statusスコアが0-1であること;
• 9. NEUK203-13注射液初回投与7日前以内に十分な骨髄予備能および臓器機能を有すること:
• 10. 十分な骨髄機能（初回投与14日前以内に支持療法なし）: ヘモグロビン（Hb）≥ 90 g/L、血小板（PLT）≥ 75 × 10⁹/L、絶対好中球数（ANC）≥ 1.5 × 10⁹/L;
• 11. 肝機能: アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤ 3 × 正常上限（ULN）、総ビリルビン（TBIL）< 1.5 × ULN;
• 12. 腎機能: 血清クレアチニン（Scr）≤ 1.5 × ULNかつクレアチニンクリアランス（Ccr）≥ 60 mL/min（Cockcroft-Gault式により計算）; 凝固機能: プロトロンビン時間（PT）≤ 1.5 × ULN、国際標準化比（INR）≤ 2.0;
• 13. 妊娠可能な女性患者またはパートナーが妊娠可能な男性患者は、研究開始時から最終投与後6か月まで、高度な避妊措置を実施することに同意すること。

除外基準:

• 1. 非神経内分泌腫瘍成分を有する混合がん;
• 2. 活動性脳転移（治療後3か月以上安定しており、継続的な副腎皮質ホルモン療法を必要としない患者は組み入れ可能）; 既知の癌性髄膜炎; 中枢神経系（CNS）外での進行の証拠がない孤立性CNS疾患進行;
• 3. インターロイキン-2（IL-2）、フルダラビン、シクロホスファミド、トシリズマブ、または輸液製品製剤のいずれかの成分に対する過敏症の既往歴; または特定のアレルギー性疾患（喘息、風疹、湿疹性皮膚炎）の既往歴を有する患者;
• 4. 以下のいずれかの治療を過去に受けていること:
• 5. NEUK203-13注射液初回投与4週間以内または5半減期以内（いずれか短い方）の全身的抗腫瘍治療;
• 6. NEUK203-13注射液初回投与2週間以内の胸腔を伴わない放射線療法、または研究薬初回投与4週間以内の胸腔を伴う放射線療法（いずれか長い方）;
• 7. 他の臨床試験への同時参加（観察（非介入）臨床試験を除く）;
• 8. 抗腫瘍ワクチンの接種歴、またはNEUK203-13注射液初回投与4週間以内の生ワクチン接種;
• 9. NEUK203-13注射液初回投与4週間以内の大手術または重度の外傷;
• 10. 過去の抗腫瘍治療による有害事象がCommon Terminology Criteria for Adverse Events（CTCAE）Grade 1以下（脱毛を除く）または組み入れ/除外基準で指定されたレベルまで回復していないこと（いずれか厳しい方）;
• 11. 活動性自己免疫疾患または自己免疫疾患の既往歴（例: 間質性肺炎、大腸炎、肝炎、下垂体炎、血管炎、腎炎、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、これらに限定されない）; ただし、白斑、小児期の喘息/アレルギーで完全に寛解し成人期に介入不要、自己免疫性甲状腺機能低下症で安定した甲状腺ホルモン補充療法、1型糖尿病で安定したインスリン療法の患者は除外;
• 12. 免疫不全の既往歴（HIV陽性を含む）、その他の後天性または先天性免疫不全疾患、臓器移植または同種骨髄移植の既往歴;
• 13. NEUK203-13注射液初回投与4週間以内の重篤な感染症（CTCAE > Grade 2）（入院を要する重症肺炎、菌血症、感染性合併症等）; ベースライン胸部画像で活動性肺炎が示唆される場合; または研究薬初回投与2週間以内に経口または静注抗菌薬療法を要する感染徴候・症状（予防的抗菌薬使用を除く）;
• 14. 病歴またはCT検査で確認された結核感染; 活動性B型肝炎（HBV DNA ≥ 500 IU/mL）、C型肝炎（抗HCV抗体陽性かつHCV-RNAが測定下限値以上）、または梅毒検査陽性（RPRまたはTPPA陽性）;
• 15. 適切に治療された基底細胞がんまたは有棘細胞がん皮膚がん、子宮頸部または乳がんの上皮内がん、適切に治療された限局性前立腺がんを除く、その他の悪性腫瘍の既往診断;
• 16. 妊娠中または授乳中の女性;
• 17. 管理不良の併存疾患（研究薬初回投与6か月以内の脳血管障害（脳卒中または一過性脳虚血発作）、症候性うっ血性心不全、左室駆出率（LVEF）< 50%、管理不良の高血圧、不安定狭心症、管理不良の不整脈、下痢を伴う重度の慢性胃腸疾患、酸素療法を要する重度の呼吸困難等を含むがこれに限らない）;
• 18. 患者の認知機能または遵守性に影響を与える可能性があると研究者が判断する神経学的または精神疾患の明確な既往歴（不安定型てんかん、認知症、統合失調症等）; または研究遵守性に影響を与え、有害事象リスクを著しく増加させ、または書面によるインフォームド・コンセント提供能力を損なう可能性のある精神疾患/社会的状況;
• 19. 研究者が患者の早期研究中止を余儀なくさせる可能性があると判断するその他の要因（重度の異常検査値、患者の安全性または試験データ収集に影響を与える可能性のある家族的・社会的要因等）。