Segurança, Tolerabilidade e Eficácia Preliminar do NEUK203-13 em Pacientes com Tumores Neuroendócrinos Refratários (NEUK203-13)

Critérios de Inclusão:

• 1. Compreender e assinar voluntariamente o Formulário de Consentimento Informado (FCI);
• 2. Idade ≥ 18 anos e < 75 anos no momento da assinatura do FCI, independentemente do género;
• 3. Tumores neuroendócrinos confirmados patologicamente, incluindo cancro do pulmão de pequenas células (CPPC), etc.;
• 4. Falha prévia ou intolerância à terapia sistémica, ou recidiva após remissão: entre estes, os doentes com cancro do pulmão de pequenas células devem ter recebido pelo menos quimioterapia à base de platina com ou sem inibidores de PD-1/PD-L1 em tratamentos anteriores, com evidência imagiológica de progressão da doença após tratamento;
• 5. Deve fornecer amostras de tecido para análise de biomarcadores, preferencialmente tecidos recentemente obtidos. Para doentes incapazes de fornecer tecidos recentemente obtidos, podem ser fornecidas 4 secções não coradas de tecidos arquivados fixados em formalina e incluídos em parafina (FFPE) (pelo menos 1 doente com expressão elevada de DLL3 deve ser incluído em cada grupo de dose: expressão elevada é definida como coloração positiva em ≥ 50% das células tumorais; dá-se preferência à inclusão de doentes DLL3-positivos);
• 6. Ter pelo menos uma lesão mensurável como lesão alvo (segundo os critérios RECIST v1.1);
• 7. Sobrevivência esperada ≥ 3 meses;
• 8. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) com pontuação de 0-1;
• 9. Ter reserva de medula óssea e função orgânica adequadas dentro de 7 dias antes da primeira administração da Injeção NEUK203-13:
• 10. Função da medula óssea suficiente (sem terapia de suporte dentro de 14 dias antes da primeira administração): hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L, plaquetas (PLT) ≥ 75 × 10⁹/L, contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L;
• 11. Função hepática: aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3 × limite superior do normal (LSN), bilirrubina total (TBIL) < 1,5 × LSN;
• 12. Função renal: creatinina sérica (Scr) ≤ 1,5 × LSN e taxa de depuração da creatinina (Ccr) ≥ 60 mL/min (calculada de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault); Função da coagulação: tempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 × LSN, rácio normalizado internacional (INR) ≤ 2,0;
• 13. Doentes do sexo feminino com potencial de procriação ou doentes do sexo masculino cujas parceiras têm potencial de procriação concordam em usar medidas contracetivas altamente eficazes desde qualquer administração de dose no estudo até 6 meses após a última dose do estudo.

Critérios de Exclusão:

• 1. Carcinoma misto com componentes de tumor não neuroendócrino;
• 2. Metástases cerebrais ativas (doentes com doença estável durante 3 meses após tratamento sem necessidade de terapia contínua com glicocorticoides são elegíveis para inclusão); metástases leptomeníngeas conhecidas; progressão isolada da doença do sistema nervoso central (SNC) sem evidência de progressão fora do SNC;
• 3. Histórico de hipersensibilidade à interleucina-2 (IL-2), fludarabina, ciclofosfamida, tocilizumabe, ou qualquer componente da formulação do produto de infusão; ou doentes com histórico de distúrbios alérgicos específicos (asma, rubéola, dermatite eczematosa);
• 4. Receção prévia de qualquer um dos seguintes tratamentos:
• 5. Qualquer terapia antineoplásica sistémica dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas antes da primeira administração da Injeção NEUK203-13, o que for mais curto;
• 6. Radioterapia não envolvendo a cavidade torácica dentro de 2 semanas antes da primeira administração da Injeção NEUK203-13, ou radioterapia envolvendo a cavidade torácica dentro de 4 semanas antes da primeira administração do fármaco do estudo, o que for mais longo;
• 7. Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencionista);
• 8. Vacinação prévia com uma vacina antineoplásica, ou receção de uma vacina viva dentro de 4 semanas antes da primeira administração da Injeção NEUK203-13;
• 9. Cirurgia maior ou trauma grave dentro de 4 semanas antes da primeira administração da Injeção NEUK203-13;
• 10. Falha das toxicidades de terapia antineoplásica prévia em resolver para ≤ Grau 1 de acordo com os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) (exceto alopécia) ou para o nível especificado nos critérios de inclusão/exclusão, o que for mais rigoroso;
• 11. Doença autoimune ativa ou histórico de doença autoimune (ex., pneumonia intersticial, colite, hepatite, hipofisite, vasculite, nefrite, hipertiroidismo, hipotiroidismo, incluindo mas não limitado a estas doenças ou síndromes); exceções incluem doentes com vitiligo, doentes com histórico de asma/alergias na infância que se resolveram completamente e não requerem intervenção na idade adulta, doentes com hipotiroidismo mediado por autoimunidade recebendo uma dose estável de hormona de substituição da tiroide, e doentes com diabetes tipo 1 recebendo uma dose estável de insulina;
• 12. Histórico de imunodeficiência, incluindo resultados positivos de teste de VIH, ou outras doenças de imunodeficiência adquiridas ou congénitas, ou histórico de transplante de órgãos ou transplante de medula óssea alogénico;
• 13. Infeção grave (CTCAE > Grau 2) dentro de 4 semanas antes da primeira administração da Injeção NEUK203-13, como pneumonia grave que requeira hospitalização, bacteriemia, complicações infeciosas, etc.; imagem torácica basal indicando inflamação pulmonar ativa; ou presença de sinais e sintomas de infeção que requeiram terapia antibiótica oral ou intravenosa dentro de 2 semanas antes da primeira administração do fármaco do estudo (exceto para uso profilático de antibióticos);
• 14. Infeção por tuberculose identificada por histórico médico ou exame de TC; Hepatite B ativa (ADN do VHB ≥ 500 UI/mL), hepatite C (anticorpos anti-VHC positivos e ARN do VHC acima do limite inferior de deteção do ensaio), ou resultados positivos de teste de sífilis (incluindo RPR ou TPPA positivos);
• 15. Diagnóstico prévio de qualquer outro tumor maligno, exceto cancro de pele de células basais ou escamosas adequadamente tratado, cancro cervical ou da mama in situ, ou cancro da próstata localizado adequadamente tratado;
• 16. Mulheres grávidas ou a amamentar;
• 17. Doenças concomitantes não controladas, incluindo mas não limitado a: eventos cerebrovasculares documentados (acidente vascular cerebral ou ataque isquémico transitório) dentro de 6 meses antes da primeira administração do fármaco do estudo, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50%, hipertensão não controlada, angina de peito instável, arritmias não controladas, doença gastrointestinal crónica grave com diarreia, ou dispneia grave que requeira oxigenoterapia;
• 18. Histórico definitivo de distúrbios neurológicos ou psiquiátricos que, na opinião do investigador, possam afetar a função cognitiva ou a adesão do doente, incluindo epilepsia instável, demência, esquizofrenia, etc.; ou doenças psiquiátricas/condições sociais que possam afetar a adesão ao estudo, aumentar significativamente o risco de eventos adversos, ou prejudicar a capacidade do doente de fornecer consentimento informado escrito;
• 19. Outros fatores julgados pelo investigador que possam forçar o doente a terminar o estudo prematuramente, como resultados de testes laboratoriais gravemente anormais, e/ou fatores familiares ou sociais que possam afetar a segurança do doente ou a recolha de dados do ensaio.