Bezpečnost, snášenlivost a předběžná účinnost přípravku NEUK203-13 u pacientů s refrakterním neuroendokrinním nádorem (NEUK203-13)

Kritéria pro zařazení:

• 1. Porozumět a dobrovolně podepsat informovaný souhlas (ICF);
• 2. Věk ≥ 18 let a < 75 let v době podpisu ICF, bez ohledu na pohlaví;
• 3. Patologicky potvrzené neuroendokrinní tumory, včetně malobuněčného karcinomu plic (SCLC) atd.;
• 4. Předchozí selhání nebo intolerance systémové terapie, nebo recidiva po remisi: mezi nimi pacienti s malobuněčným karcinomem plic museli v předchozí léčbě podstoupit alespoň chemoterapii na bázi platiny s nebo bez inhibitorů PD-1/PD-L1, s obrazovým důkazem progrese onemocnění po léčbě;
• 5. Musí poskytnout vzorky tkáně pro analýzu biomarkerů, nejlépe čerstvě získané tkáně. Pro pacienty, kteří nemohou poskytnout čerstvě získané tkáně, lze poskytnout 4 nebarvené řezy archivovaných tkání fixovaných formalinem a zalitých v parafínu (FFPE) (v každé dávkové skupině musí být zařazen alespoň 1 pacient s vysokou expresí DLL3: vysoká exprese je definována jako pozitivní barvení v ≥ 50 % nádorových buněk; přednost se dává zařazení pacientů s pozitivitou DLL3);
• 6. Mít alespoň jeden měřitelný léz jako cílovou lézi (podle kritérií RECIST v1.1);
• 7. Očekávaná délka života ≥ 3 měsíce;
• 8. Skóre výkonnostního stavu Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1;
• 9. Mít dostatečnou kostní dřeň a funkci orgánů do 7 dnů před první aplikací injekce NEUK203-13:
• 10. Dostatečná funkce kostní dřeně (bez podpůrné terapie do 14 dnů před první aplikací): hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/L, trombocyty (PLT) ≥ 75 × 10⁹/L, absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L;
• 11. Funkce jater: aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3 × horní hranice normálu (ULN), celkový bilirubin (TBIL) < 1,5 × ULN;
• 12. Funkce ledvin: sérový kreatinin (Scr) ≤ 1,5 × ULN a clearance kreatininu (Ccr) ≥ 60 mL/min (vypočteno podle Cockcroft-Gaultova vzorce); Funkce srážení: protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 × ULN, mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 2,0;
• 13. Ženy v reprodukčním věku nebo muži, jejichž partneři jsou v reprodukčním věku, souhlasí s používáním vysoce účinných antikoncepčních opatření od jakékoli dávky ve studii až do 6 měsíců po poslední dávce studie.

Kritéria pro vyloučení:

• 1. Smíšený karcinom s ne-neuroendokrinními nádorovými složkami;
• 2. Aktivní mozkové metastázy (pacienti se stabilním onemocněním po 3 měsících léčby bez potřeby pokračující glukokortikoidní terapie jsou způsobilí pro zařazení); známé leptomeningeální metastázy; izolovaná progrese onemocnění centrálního nervového systému (CNS) bez důkazu progrese mimo CNS;
• 3. Anamnéza přecitlivělosti na interleukin-2 (IL-2), fludarabin, cyklofosfamid, tocilizumab nebo jakoukoli složku infuzního produktu; nebo pacienti s anamnézou specifických alergických poruch (astma, rubeola, ekzematózní dermatitida);
• 4. Předchozí podstoupení některé z následujících léčeb:
• 5. Jakákoli systémová protinádorová terapie do 4 týdnů nebo 5 poločasů před první aplikací injekce NEUK203-13, podle toho, co je kratší;
• 6. Radioterapie nezahrnující hrudní dutinu do 2 týdnů před první aplikací injekce NEUK203-13, nebo radioterapie zahrnující hrudní dutinu do 4 týdnů před první aplikací studijního léku, podle toho, co je delší;
• 7. Současné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii;
• 8. Předchozí očkování protinádorovou vakcínou, nebo podání živé vakcíny do 4 týdnů před první aplikací injekce NEUK203-13;
• 9. Velká operace nebo vážné trauma do 4 týdnů před první aplikací injekce NEUK203-13;
• 10. Selhání toxicity z předchozí protinádorové terapie v rozlišení na ≤ Stupeň 1 podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (kromě alopecie) nebo na úroveň specifikovanou v kritériích pro zařazení/vyloučení, podle toho, co je přísnější;
• 11. Aktivní autoimunitní onemocnění nebo anamnéza autoimunitního onemocnění (např. intersticiální pneumonie, kolitida, hepatitida, hypofyzitida, vaskulitida, nefritida, hypertyreóza, hypotyreóza, včetně, ale neomezující se na tyto choroby nebo syndromy); výjimky zahrnují pacienty s vitiligem, pacienty s anamnézou dětského astmatu/alergií, které se zcela vyřešily a nevyžadují intervenci v dospělosti, pacienty s autoimunitně zprostředkovanou hypotyreózou léčenou stabilní dávkou hormonální substituční terapie štítné žlázy a pacienty s diabetem 1. typu léčené stabilní dávkou inzulinu;
• 12. Anamnéza imunodeficience, včetně pozitivních výsledků testu na HIV, nebo jiných získaných nebo vrozených imunodeficitních onemocnění, nebo anamnéza transplantace orgánu nebo alogenní transplantace kostní dřeně;
• 13. Závažná infekce (CTCAE > Stupeň 2) do 4 týdnů před první aplikací injekce NEUK203-13, jako je závažná pneumonie vyžadující hospitalizaci, bakteriémie, infekční komplikace atd.; základní zobrazovací vyšetření hrudníku naznačující aktivní plicní zánět; nebo přítomnost příznaků a symptomů infekce vyžadující perorální nebo intravenózní antibiotickou terapii do 2 týdnů před první aplikací studijního léku (kromě profylaktického použití antibiotik);
• 14. Tuberkulózní infekce identifikovaná anamnézou nebo CT vyšetřením; Aktivní hepatitida B (HBV DNA ≥ 500 IU/mL), hepatitida C (pozitivní protilátky anti-HCV a HCV-RNA nad dolní hranicí detekce testu), nebo pozitivní výsledky testu na syfilis (včetně pozitivního RPR nebo TPPA);
• 15. Předchozí diagnóza jakéhokoli jiného maligního tumoru, kromě adekvátně léčeného bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, in situ karcinomu děložního hrdla nebo prsu, nebo adekvátně léčeného lokalizovaného karcinomu prostaty;
• 16. Těhotné nebo kojící ženy;
• 17. Nekontrolované současné onemocnění, včetně, ale neomezující se na: dokumentované cerebrovaskulární příhody (mrtvice nebo přechodný ischemický atak) do 6 měsíců před první aplikací studijního léku, symptomatické městnavé srdeční selhání, ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50%, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, nekontrolované arytmie, závažné chronické gastrointestinální onemocnění s průjmem, nebo závažná dušnost vyžadující kyslíkovou terapii;
• 18. Jasná anamnéza neurologických nebo psychiatrických poruch, které podle posouzení vyšetřovatele mohou ovlivnit kognitivní funkci nebo compliance pacienta, včetně nestabilní epilepsie, demence, schizofrenie atd.; nebo psychiatrická onemocnění/sociální podmínky, které mohou ovlivnit compliance studie, významně zvýšit riziko nežádoucích příhod, nebo narušit schopnost pacienta poskytnout písemný informovaný souhlas;
• 19. Další faktory, které podle posouzení vyšetřovatele mohou donutit pacienta předčasně ukončit studii, jako jsou závažně abnormální výsledky laboratorních testů, a/nebo rodinné nebo sociální faktory, které mohou ovlivnit bezpečnost pacienta nebo sběr údajů studie.