Безопасность, переносимость и предварительная эффективность NEUK203-13 у пациентов с рефрактерными нейроэндокринными опухолями (NEUK203-13)

Критерии включения:

• 1. Понимать и добровольно подписать Информированное согласие (ИС);
• 2. Возраст ≥ 18 лет и < 75 лет на момент подписания ИС, независимо от пола;
• 3. Патологически подтверждённые нейроэндокринные опухоли, включая мелкоклеточный рак лёгкого (МКРЛ) и др.;
• 4. Предыдущая неэффективность или непереносимость системной терапии, либо рецидив после ремиссии: среди них пациенты с мелкоклеточным раком лёгкого должны были получить как минимум платиносодержащую химиотерапию с ингибиторами PD-1/PD-L1 или без них в предыдущем лечении, с рентгенологическими доказательствами прогрессирования заболевания после лечения;
• 5. Должны предоставить образцы тканей для анализа биомаркеров, предпочтительно недавно полученные ткани. Для пациентов, не способных предоставить недавно полученные ткани, могут быть предоставлены 4 неокрашенных среза архивных тканей, фиксированных формалином и залитых в парафин (ФФПЭ) (в каждой группе дозировки должен быть включён как минимум 1 пациент с высокой экспрессией DLL3: высокая экспрессия определяется как положительное окрашивание в ≥ 50% опухолевых клеток; предпочтение отдаётся включению пациентов с положительным DLL3);
• 6. Иметь как минимум один измеримый очаг в качестве целевого поражения (в соответствии с критериями RECIST v1.1);
• 7. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев;
• 8. Оценочный балл по шкале работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1;
• 9. Иметь адекватный костномозговой резерв и функцию органов в течение 7 дней до первого введения инъекции NEUK203-13:
• 10. Достаточная функция костного мозга (без поддерживающей терапии в течение 14 дней до первого введения): гемоглобин (Hb) ≥ 90 г/л, тромбоциты (PLT) ≥ 75 × 10⁹/л, абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/л;
• 11. Функция печени: аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3 × верхней границы нормы (ВГН), общий билирубин (ОБ) < 1,5 × ВГН;
• 12. Функция почек: сывороточный креатинин (СКр) ≤ 1,5 × ВГН и клиренс креатинина (КК) ≥ 60 мл/мин (рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта); Функция свёртывания крови: протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 × ВГН, международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 2,0;
• 13. Женщины детородного возраста или мужчины, партнёры которых детородного возраста, соглашаются использовать высокоэффективные контрацептивные меры с момента любого введения дозы в исследовании до 6 месяцев после последней дозы исследования.

Критерии исключения:

• 1. Смешанная карцинома с компонентами не-нейроэндокринной опухоли;
• 2. Активные метастазы в головном мозге (пациенты со стабильным заболеванием в течение 3 месяцев после лечения без необходимости продолжения терапии глюкокортикоидами имеют право на включение); известные лептоменингеальные метастазы; изолированное прогрессирование заболевания центральной нервной системы (ЦНС) без доказательств прогрессирования вне ЦНС;
• 3. Анамнез гиперчувствительности к интерлейкину-2 (ИЛ-2), флударабину, циклофосфамиду, тоцилизумабу или любому компоненту состава инфузионного продукта; или пациенты с анамнезом специфических аллергических расстройств (астма, крапивница, экзематозный дерматит);
• 4. Предыдущее получение любого из следующих видов лечения:
• 5. Любая системная противоопухолевая терапия в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения до первого введения инъекции NEUK203-13, в зависимости от того, что короче;
• 6. Лучевая терапия, не затрагивающая грудную полость, в течение 2 недель до первого введения инъекции NEUK203-13, или лучевая терапия, затрагивающая грудную полость, в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата, в зависимости от того, что длиннее;
• 7. Одновременное участие в другом клиническом исследовании, если только это не наблюдательное (неинтервенционное) клиническое исследование;
• 8. Предыдущая вакцинация противоопухолевой вакциной или получение живой вакцины в течение 4 недель до первого введения инъекции NEUK203-13;
• 9. Крупная операция или серьёзная травма в течение 4 недель до первого введения инъекции NEUK203-13;
• 10. Неспособность токсичности от предыдущей противоопухолевой терапии разрешиться до ≤ 1 степени по Общей терминологии критериев нежелательных явлений (CTCAE) (кроме алопеции) или до уровня, указанного в критериях включения/исключения, в зависимости от того, что строже;
• 11. Активное аутоиммунное заболевание или анамнез аутоиммунного заболевания (например, интерстициальная пневмония, колит, гепатит, гипофизит, васкулит, нефрит, гипертиреоз, гипотиреоз, включая, но не ограничиваясь этими заболеваниями или синдромами); исключения включают пациентов с витилиго, пациентов с анамнезом детской астмы/аллергий, которые полностью разрешились и не требуют вмешательства во взрослом возрасте, пациентов с аутоиммунно-опосредованным гипотиреозом, получающих стабильную дозу заместительной гормональной терапии щитовидной железы, и пациентов с диабетом 1 типа, получающих стабильную дозу инсулина;
• 12. Анамнез иммунодефицита, включая положительные результаты теста на ВИЧ, или другие приобретённые или врождённые иммунодефицитные заболевания, или анамнез трансплантации органов или аллогенной трансплантации костного мозга;
• 13. Тяжёлая инфекция (CTCAE > 2 степени) в течение 4 недель до первого введения инъекции NEUK203-13, например, тяжёлая пневмония, требующая госпитализации, бактериемия, инфекционные осложнения и т.д.; базовое рентгенологическое исследование грудной клетки, указывающее на активное воспаление лёгких; или наличие признаков и симптомов инфекции, требующих пероральной или внутривенной антибактериальной терапии в течение 2 недель до первого введения исследуемого препарата (кроме профилактического использования антибиотиков);
• 14. Инфекция туберкулёза, выявленная по анамнезу или КТ-исследованию; Активный гепатит B (ДНК HBV ≥ 500 МЕ/мл), гепатит C (положительные антитела к HCV и РНК HCV выше нижнего предела обнаружения теста) или положительные результаты теста на сифилис (включая положительные RPR или TPPA);
• 15. Предыдущий диагноз любого другого злокачественного новообразования, за исключением адекватно леченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, рака шейки матки или молочной железы in situ, или адекватно леченного локализованного рака предстательной железы;
• 16. Беременные или кормящие женщины;
• 17. Неконтролируемые сопутствующие заболевания, включая, но не ограничиваясь: документированные цереброваскулярные события (инсульт или транзиторная ишемическая атака) в течение 6 месяцев до первого введения исследуемого препарата, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%, неконтролируемая гипертензия, нестабильная стенокардия, неконтролируемые аритмии, тяжёлое хроническое желудочно-кишечное заболевание с диареей или тяжёлая одышка, требующая кислородной терапии;
• 18. Определённый анамнез неврологических или психических расстройств, которые, по мнению исследователя, могут повлиять на когнитивные функции пациента или соблюдение режима, включая нестабильную эпилепсию, деменцию, шизофрению и т.д.; или психические заболевания/социальные условия, которые могут повлиять на соблюдение исследования, значительно увеличить риск нежелательных явлений или ухудшить способность пациента предоставить письменное информированное согласие;
• 19. Другие факторы, по мнению исследователя, которые могут вынудить пациента досрочно прекратить исследование, такие как сильно отклоняющиеся результаты лабораторных анализов, и/или семейные или социальные факторы, которые могут повлиять на безопасность пациента или сбор данных исследования.