Bezpieczeństwo, tolerancja i wstępna skuteczność preparatu NEUK203-13 u pacjentów z opornym na leczenie guzem neuroendokrynnym (NEUK203-13)

Kryteria włączenia:

• 1. Rozumienie i dobrowolne podpisanie Formularza Świadomej Zgody (ICF);
• 2. Wiek ≥ 18 lat i < 75 lat w momencie podpisania ICF, niezależnie od płci;
• 3. Patologicznie potwierdzone guzy neuroendokrynne, w tym drobnokomórkowy rak płuca (SCLC) itp.;
• 4. Wcześniejsza nieskuteczność lub nietolerancja leczenia systemowego lub nawrót po remisji: wśród nich pacjenci z drobnokomórkowym rakiem płuca musieli otrzymać co najmniej chemioterapię opartą na związkach platyny z lub bez inhibitorów PD-1/PD-L1 w poprzednich terapiach, z obrazowymi dowodami progresji choroby po leczeniu;
• 5. Muszą dostarczyć próbki tkanki do analizy biomarkerów, najlepiej świeżo pobrane tkanki. Dla pacjentów niezdolnych do dostarczenia świeżo pobranych tkanek można dostarczyć 4 niebarwione skrawki zarchiwizowanych tkanek utrwalonych formaliną i zatopionych w parafinie (FFPE) (co najmniej 1 pacjent z wysoką ekspresją DLL3 powinien być włączony do każdej grupy dawkowania: wysoka ekspresja definiowana jest jako pozytywne barwienie w ≥ 50% komórek nowotworowych; preferuje się włączanie pacjentów DLL3-dodatnich);
• 6. Posiadanie co najmniej jednej mierzalnej zmiany jako zmiana docelowa (zgodnie z kryteriami RECIST v1.1);
• 7. Oczekiwane przeżycie ≥ 3 miesięcy;
• 8. Wskaźnik sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) w skali 0-1;
• 9. Posiadanie odpowiedniej rezerwy szpiku kostnego i funkcji narządów w ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem iniekcji NEUK203-13:
• 10. Wystarczająca funkcja szpiku kostnego (brak terapii wspomagającej w ciągu 14 dni przed pierwszym podaniem): hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L, płytki krwi (PLT) ≥ 75 × 10⁹/L, bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L;
• 11. Funkcja wątroby: aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3 × górna granica normy (ULN), całkowita bilirubina (TBIL) < 1,5 × ULN;
• 12. Funkcja nerek: kreatynina w surowicy (Scr) ≤ 1,5 × ULN i klirens kreatyniny (Ccr) ≥ 60 mL/min (obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta); Funkcja krzepnięcia: czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 × ULN, międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 2,0;
• 13. Pacjentki w wieku rozrodczym lub pacjenci płci męskiej, których partnerki są w wieku rozrodczym, zgadzają się stosować wysoce skuteczne środki antykoncepcyjne od podania dowolnej dawki w badaniu do 6 miesięcy po ostatniej dawce badania.

Kryteria wyłączenia:

• 1. Rak mieszany z komponentami guza nieneuroendokrynnego;
• 2. Aktywne przerzuty do mózgu (pacjenci ze stabilną chorobą przez 3 miesiące po leczeniu bez konieczności kontynuacji terapii glikokortykosteroidami kwalifikują się do włączenia); znane przerzuty do opon mózgowych; izolowana progresja choroby ośrodkowego układu nerwowego (OUN) bez dowodów progresji poza OUN;
• 3. Historia nadwrażliwości na interleukinę-2 (IL-2), fludarabinę, cyklofosfamid, tocilizumab lub jakikolwiek składnik formulacji produktu infuzyjnego; lub pacjenci z historią specyficznych zaburzeń alergicznych (astma, różyczka, wypryskowe zapalenie skóry);
• 4. Wcześniejsze otrzymanie któregokolwiek z następujących leczenia:
• 5. Jakakolwiek systemowa terapia przeciwnowotworowa w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania przed pierwszym podaniem iniekcji NEUK203-13, w zależności od tego, który okres jest krótszy;
• 6. Radioterapia niezwiązana z klatką piersiową w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem iniekcji NEUK203-13, lub radioterapia związana z klatką piersiową w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem leku badawczego, w zależności od tego, który okres jest dłuższy;
• 7. Jednoczesne uczestnictwo w innym badaniu klinicznym, chyba że jest to badanie obserwacyjne (nieinterwencyjne);
• 8. Wcześniejsze szczepienie szczepionką przeciwnowotworową lub otrzymanie żywej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem iniekcji NEUK203-13;
• 9. Duża operacja lub ciężki uraz w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem iniekcji NEUK203-13;
• 10. Nierozwiązanie toksyczności z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej do ≤ stopnia 1 według Wspólnych Kryteriów Terminologii Zdarzeń Niepożądanych (CTCAE) (z wyjątkiem łysienia) lub do poziomu określonego w kryteriach włączenia/wyłączenia, w zależności od tego, który jest bardziej rygorystyczny;
• 11. Aktywna choroba autoimmunologiczna lub historia choroby autoimmunologicznej (np. śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie jelita grubego, zapalenie wątroby, zapalenie przysadki, zapalenie naczyń, zapalenie nerek, nadczynność tarczycy, niedoczynność tarczycy, w tym, ale nie ograniczając się do tych chorób lub zespołów); wyjątki obejmują pacjentów z bielactwem, pacjentów z historią astmy/alergii dziecięcych, które całkowicie ustąpiły i nie wymagają interwencji w wieku dorosłym, pacjentów z autoimmunologiczną niedoczynnością tarczycy otrzymujących stabilną dawkę hormonu zastępczego tarczycy oraz pacjentów z cukrzycą typu 1 otrzymujących stabilną dawkę insuliny;
• 12. Historia niedoboru odporności, w tym dodatnie wyniki testu na HIV, lub inne nabyte lub wrodzone choroby niedoboru odporności, lub historia przeszczepu narządu lub allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego;
• 13. Ciężka infekcja (CTCAE > stopień 2) w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem iniekcji NEUK203-13, taka jak ciężkie zapalenie płuc wymagające hospitalizacji, bakteriemia, powikłania infekcyjne itp.; obrazowanie klatki piersiowej w punkcie wyjściowym wskazujące na aktywne zapalenie płuc; lub obecność objawów i oznak infekcji wymagających terapii antybiotykowej doustnej lub dożylnej w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem leku badawczego (z wyjątkiem profilaktycznego stosowania antybiotyków);
• 14. Zakażenie gruźlicą zidentyfikowane na podstawie historii medycznej lub badania TK; Aktywne zapalenie wątroby typu B (DNA HBV ≥ 500 IU/mL), zapalenie wątroby typu C (dodatnie przeciwciała anty-HCV i HCV-RNA powyżej dolnej granicy wykrywalności testu) lub dodatnie wyniki testu na kiłę (w tym dodatnie RPR lub TPPA);
• 15. Wcześniejsze rozpoznanie jakiegokolwiek innego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, raka szyjki macicy lub piersi in situ, lub odpowiednio leczonego miejscowego raka prostaty;
• 16. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią;
• 17. Niekontrolowane choroby współistniejące, w tym, ale nie ograniczając się do: udokumentowanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych (udar lub przemijający atak niedokrwienny) w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym podaniem leku badawczego, objawowej zastoinowej niewydolności serca, frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) < 50%, niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego, niestabilnej dławicy piersiowej, niekontrolowanych arytmii, ciężkiej przewlekłej choroby przewodu pokarmowego z biegunką lub ciężkiej duszności wymagającej tlenoterapii;
• 18. Pewna historia zaburzeń neurologicznych lub psychiatrycznych, które, według oceny badacza, mogą wpływać na funkcje poznawcze pacjenta lub zgodność, w tym niestabilna padaczka, demencja, schizofrenia itp.; lub choroby psychiatryczne/warunki społeczne, które mogą wpływać na zgodność z badaniem, znacząco zwiększać ryzyko zdarzeń niepożądanych lub upośledzać zdolność pacjenta do udzielenia pisemnej świadomej zgody;
• 19. Inne czynniki ocenione przez badacza, które mogą zmusić pacjenta do przedwczesnego zakończenia badania, takie jak ciężko nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych i/lub czynniki rodzinne lub społeczne, które mogą wpływać na bezpieczeństwo pacjenta lub zbieranie danych z badania.