Veiligheid, verdraagbaarheid en voorlopige werkzaamheid van NEUK203-13 bij patiënten met refractaire neuro-endocriene tumoren (NEUK203-13)

Inclusiecriteria:

• 1. De geïnformeerde toestemmingsverklaring (ICF) begrijpen en vrijwillig ondertekenen;
• 2. Leeftijd ≥ 18 jaar en < 75 jaar op het moment van ondertekening van de ICF, ongeacht geslacht;
• 3. Pathologisch bevestigde neuro-endocriene tumoren, waaronder kleincellig longcarcinoom (SCLC), enz.;
• 4. Eerdere falen of intolerantie voor systemische therapie, of recidief na remissie: onder hen moeten patiënten met kleincellig longcarcinoom ten minste platinumbasede chemotherapie met of zonder PD-1/PD-L1-remmers in eerdere behandelingen hebben ontvangen, met beeldvormingsbewijs van ziekteprogressie na behandeling;
• 5. Moeten weefselmonsters verstrekken voor biomarkeranalyse, bij voorkeur nieuw verkregen weefsels. Voor patiënten die geen nieuw verkregen weefsels kunnen verstrekken, kunnen 4 ongemarkeerde coupes van gearchiveerd formalinegefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) weefsel worden verstrekt (ten minste 1 patiënt met hoge DLL3-expressie moet in elke dosisgroep worden opgenomen: hoge expressie wordt gedefinieerd als positieve kleuring in ≥ 50% van de tumorcellen; voorkeur gaat uit naar het inschrijven van DLL3-positieve patiënten);
• 6. Ten minste één meetbare laesie als doelwitlaesie hebben (volgens RECIST v1.1-criteria);
• 7. Verwachte overleving ≥ 3 maanden;
• 8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus score van 0-1;
• 9. Adequate beenmergreserve en orgaanfunctie hebben binnen 7 dagen vóór de eerste toediening van NEUK203-13-injectie:
• 10. Voldoende beenmergfunctie (geen ondersteunende therapie binnen 14 dagen vóór de eerste toediening): hemoglobine (Hb) ≥ 90 g/L, bloedplaatjes (PLT) ≥ 75 × 10⁹/L, absoluut neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L;
• 11. Leverfunctie: aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) ≤ 3 × bovengrens normaal (ULN), totaal bilirubine (TBIL) < 1,5 × ULN;
• 12. Nierfunctie: serumcreatinine (Scr) ≤ 1,5 × ULN en creatinineklaring (Ccr) ≥ 60 mL/min (berekend volgens de Cockcroft-Gault-formule); Stollingsfunctie: protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 × ULN, internationaal genormaliseerde ratio (INR) ≤ 2,0;
• 13. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd of mannelijke patiënten wier partners in de vruchtbare leeftijd zijn, stemmen in met het gebruik van zeer effectieve anticonceptiemaatregelen vanaf elke dosisadministratie in de studie tot 6 maanden na de laatste dosis van de studie.

Exclusiecriteria:

• 1. Gemengd carcinoom met niet-neuro-endocriene tumorcomponenten;
• 2. Actieve hersenmetastasen (patiënten met stabiele ziekte gedurende 3 maanden na behandeling zonder noodzaak voor voortgezette glucocorticoïdtherapie komen in aanmerking voor inschrijving); bekende leptomeningeale metastasen; geïsoleerde centrale zenuwstelsel (CZS) ziekteprogressie zonder bewijs van progressie buiten het CZS;
• 3. Een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor interleukine-2 (IL-2), fludarabine, cyclofosfamide, tocilizumab, of enig bestanddeel van de infuusproductformulering; of patiënten met een voorgeschiedenis van specifieke allergische aandoeningen (astma, rubella, eczeemachtige dermatitis);
• 4. Eerder ontvangen van een van de volgende behandelingen:
• 5. Elke systemische antineoplastische therapie binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden vóór de eerste toediening van NEUK203-13-injectie, afhankelijk van welke korter is;
• 6. Radiotherapie die de thoraxholte niet betrof binnen 2 weken vóór de eerste toediening van NEUK203-13-injectie, of radiotherapie die de thoraxholte betrof binnen 4 weken vóór de eerste toediening van het studiegeneesmiddel, afhankelijk van welke langer is;
• 7. Gelijktijdige inschrijving in een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is;
• 8. Eerdere vaccinatie met een antineoplastisch vaccin, of ontvangst van een levend vaccin binnen 4 weken vóór de eerste toediening van NEUK203-13-injectie;
• 9. Grote chirurgie of ernstig trauma binnen 4 weken vóór de eerste toediening van NEUK203-13-injectie;
• 10. Onvoldoende herstel van toxiciteiten van eerdere antineoplastische therapie tot ≤ Graad 1 volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (behalve alopecia) of tot het niveau gespecificeerd in de inclusie-/exclusiecriteria, afhankelijk van welke strenger is;
• 11. Actieve auto-immuunziekte of een voorgeschiedenis van auto-immuunziekte (bijv. interstitiële pneumonie, colitis, hepatitis, hypofysitis, vasculitis, nefritis, hyperthyreoïdie, hypothyreoïdie, inclusief maar niet beperkt tot deze ziekten of syndromen); uitzonderingen zijn patiënten met vitiligo, patiënten met een voorgeschiedenis van kinderastma/allergieën die volledig zijn opgelost en geen interventie vereisen in de volwassenheid, patiënten met auto-immuungemedieerde hypothyreoïdie die een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon ontvangen, en patiënten met type 1-diabetes die een stabiele dosis insuline ontvangen;
• 12. Een voorgeschiedenis van immunodeficiëntie, inclusief positieve HIV-testresultaten, of andere verworven of aangeboren immunodeficiëntieziekten, of een voorgeschiedenis van orgaantransplantatie of allogene beenmergtransplantatie;
• 13. Ernstige infectie (CTCAE > Graad 2) binnen 4 weken vóór de eerste toediening van NEUK203-13-injectie, zoals ernstige pneumonie die ziekenhuisopname vereist, bacteriëmie, infectieuze complicaties, enz.; basislijn thoraxbeeldvorming die actieve longontsteking aangeeft; of aanwezigheid van tekenen en symptomen van infectie die orale of intraveneuze antibioticatherapie vereisen binnen 2 weken vóór de eerste toediening van het studiegeneesmiddel (behalve voor profylactisch antibioticagebruik);
• 14. Tuberculose-infectie geïdentificeerd door medische voorgeschiedenis of CT-onderzoek; Actieve hepatitis B (HBV DNA ≥ 500 IU/mL), hepatitis C (positieve anti-HCV-antilichamen en HCV-RNA boven de onderste detectiegrens van de test), of positieve syfilistestresultaten (inclusief positieve RPR of TPPA);
• 15. Eerdere diagnose van enige andere kwaadaardige tumor, behalve adequaat behandeld basaalcel- of plaveiselcelhuidcarcinoom, in situ cervix- of borstkanker, of adequaat behandeld gelokaliseerd prostaatcarcinoom;
• 16. Zwangere of zogende vrouwen;
• 17. Ongecontroleerde gelijktijdige ziekten, inclusief maar niet beperkt tot: gedocumenteerde cerebrovasculaire gebeurtenissen (beroerte of voorbijgaande ischemische aanval) binnen 6 maanden vóór de eerste toediening van het studiegeneesmiddel, symptomatisch congestief hartfalen, linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) < 50%, ongecontroleerde hypertensie, instabiele angina pectoris, ongecontroleerde aritmieën, ernstige chronische gastro-intestinale ziekte met diarree, of ernstige dyspnoe die zuurstoftherapie vereist;
• 18. Een duidelijke voorgeschiedenis van neurologische of psychiatrische aandoeningen die, naar het oordeel van de onderzoeker, de cognitieve functie of therapietrouw van de patiënt kunnen beïnvloeden, inclusief instabiele epilepsie, dementie, schizofrenie, enz.; of psychiatrische ziekten/sociale omstandigheden die de therapietrouw in de studie kunnen beïnvloeden, het risico op bijwerkingen aanzienlijk kunnen verhogen, of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te verlenen kunnen belemmeren;
• 19. Andere factoren die naar het oordeel van de onderzoeker de patiënt kunnen dwingen de studie voortijdig te beëindigen, zoals ernstig abnormale laboratoriumtestresultaten, en/of familie- of sociale factoren die de veiligheid van de patiënt of de verzameling van studieresultaten kunnen beïnvloeden.