Sicurezza, Tollerabilità ed Efficacia Preliminare di NEUK203-13 in Pazienti con Tumore Neuroendocrino Refrattario (NEUK203-13)

Criteri di inclusione:

• 1. Comprendere e firmare volontariamente il modulo di consenso informato (ICF);
• 2. Età ≥ 18 anni e < 75 anni al momento della firma dell'ICF, indipendentemente dal genere;
• 3. Tumori neuroendocrini confermati patologicamente, incluso il carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC), ecc.;
• 4. Precedente fallimento o intolleranza alla terapia sistemica, o recidiva dopo remissione: tra questi, i pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule devono aver ricevuto almeno chemioterapia a base di platino con o senza inibitori PD-1/PD-L1 nei trattamenti precedenti, con evidenza di imaging di progressione della malattia dopo il trattamento;
• 5. Deve fornire campioni tissutali per l'analisi dei biomarcatori, preferibilmente tessuti di recente acquisizione. Per i pazienti incapaci di fornire tessuti di recente acquisizione, possono essere forniti 4 sezioni non colorate di tessuti archiviati fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) (almeno 1 paziente con elevata espressione di DLL3 deve essere arruolato in ogni gruppo di dosaggio: l'elevata espressione è definita come colorazione positiva in ≥ 50% delle cellule tumorali; si dà preferenza all'arruolamento di pazienti DLL3-positivi);
• 6. Avere almeno una lesione misurabile come lesione bersaglio (secondo i criteri RECIST v1.1);
• 7. Sopravvivenza attesa ≥ 3 mesi;
• 8. Punteggio dello stato di performance dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1;
• 9. Avere adeguata riserva midollare e funzione d'organo entro 7 giorni prima della prima somministrazione dell'iniezione NEUK203-13:
• 10. Funzione midollare sufficiente (nessuna terapia di supporto entro 14 giorni prima della prima somministrazione): emoglobina (Hb) ≥ 90 g/L, piastrine (PLT) ≥ 75 × 10⁹/L, conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L;
• 11. Funzione epatica: aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3 × limite superiore del normale (ULN), bilirubina totale (TBIL) < 1,5 × ULN;
• 12. Funzione renale: creatinina sierica (Scr) ≤ 1,5 × ULN e clearance della creatinina (Ccr) ≥ 60 mL/min (calcolata secondo la formula di Cockcroft-Gault); Funzione coagulativa: tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN, rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 2,0;
• 13. Pazienti di sesso femminile in età fertile o pazienti di sesso maschile i cui partner sono in età fertile accettano di utilizzare misure contraccettive altamente efficaci da qualsiasi somministrazione dello studio fino a 6 mesi dopo l'ultima dose dello studio.

Criteri di esclusione:

• 1. Carcinoma misto con componenti di tumore non neuroendocrino;
• 2. Metastasi cerebrali attive (i pazienti con malattia stabile per 3 mesi dopo il trattamento senza necessità di continuare la terapia con glucocorticoidi sono idonei all'arruolamento); metastasi leptomeningee note; progressione isolata della malattia del sistema nervoso centrale (SNC) senza evidenza di progressione al di fuori del SNC;
• 3. Una storia di ipersensibilità all'interleuchina-2 (IL-2), fludarabina, ciclofosfamide, tocilizumab o qualsiasi componente della formulazione del prodotto infusionale; o pazienti con una storia di disturbi allergici specifici (asma, rosolia, dermatite eczematosa);
• 4. Precedente ricezione di uno dei seguenti trattamenti:
• 5. Qualsiasi terapia antineoplastica sistemica entro 4 settimane o 5 emivite prima della prima somministrazione dell'iniezione NEUK203-13, a seconda di quale sia più breve;
• 6. Radioterapia non coinvolgente la cavità toracica entro 2 settimane prima della prima somministrazione dell'iniezione NEUK203-13, o radioterapia coinvolgente la cavità toracica entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco dello studio, a seconda di quale sia più lungo;
• 7. Arruolamento contemporaneo in un altro studio clinico, a meno che non sia uno studio clinico osservazionale (non interventistico);
• 8. Precedente vaccinazione con un vaccino antineoplastico, o ricezione di un vaccino vivo entro 4 settimane prima della prima somministrazione dell'iniezione NEUK203-13;
• 9. Chirurgia maggiore o trauma grave entro 4 settimane prima della prima somministrazione dell'iniezione NEUK203-13;
• 10. Fallimento delle tossicità da precedente terapia antineoplastica nel risolversi a ≤ Grado 1 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (eccetto alopecia) o al livello specificato nei criteri di inclusione/esclusione, a seconda di quale sia più stringente;
• 11. Malattia autoimmune attiva o una storia di malattia autoimmune (es., polmonite interstiziale, colite, epatite, ipofisite, vasculite, nefrite, ipertiroidismo, ipotiroidismo, inclusi ma non limitati a queste malattie o sindromi); eccezioni includono pazienti con vitiligine, pazienti con una storia di asma/allergie infantili risolte completamente e che non richiedono intervento in età adulta, pazienti con ipotiroidismo autoimmune che ricevono una dose stabile di ormone sostitutivo tiroideo e pazienti con diabete di tipo 1 che ricevono una dose stabile di insulina;
• 12. Una storia di immunodeficienza, inclusi risultati positivi del test HIV, o altre malattie da immunodeficienza acquisite o congenite, o una storia di trapianto d'organo o trapianto di midollo osseo allogenico;
• 13. Infezione grave (CTCAE > Grado 2) entro 4 settimane prima della prima somministrazione dell'iniezione NEUK203-13, come polmonite grave che richiede ospedalizzazione, batteriemia, complicanze infettive, ecc.; imaging toracico basale che indica infiammazione polmonare attiva; o presenza di segni e sintomi di infezione che richiedono terapia antibiotica orale o endovenosa entro 2 settimane prima della prima somministrazione del farmaco dello studio (eccetto per uso antibiotico profilattico);
• 14. Infezione da tubercolosi identificata da anamnesi o esame TC; Epatite B attiva (HBV DNA ≥ 500 IU/mL), epatite C (anticorpi anti-HCV positivi e HCV-RNA sopra il limite inferiore di rilevazione del test), o risultati positivi del test per sifilide (inclusi RPR o TPPA positivi);
• 15. Precedente diagnosi di qualsiasi altro tumore maligno, eccetto carcinoma basocellulare o squamocellulare della pelle adeguatamente trattato, carcinoma in situ della cervice o della mammella, o carcinoma prostatico localizzato adeguatamente trattato;
• 16. Donne in gravidanza o allattamento;
• 17. Malattie concomitanti non controllate, incluse ma non limitate a: eventi cerebrovascolari documentati (ictus o attacco ischemico transitorio) entro 6 mesi prima della prima somministrazione del farmaco dello studio, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50%, ipertensione non controllata, angina pectoris instabile, aritmie non controllate, malattia gastrointestinale cronica grave con diarrea, o dispnea grave che richiede ossigenoterapia;
• 18. Una storia definita di disturbi neurologici o psichiatrici che, a giudizio dello sperimentatore, possono influenzare la funzione cognitiva o l'aderenza del paziente, inclusi epilessia instabile, demenza, schizofrenia, ecc.; o malattie psichiatriche/condizioni sociali che possono influenzare l'aderenza allo studio, aumentare significativamente il rischio di eventi avversi o compromettere la capacità del paziente di fornire consenso informato scritto;
• 19. Altri fattori giudicati dallo sperimentatore che possono costringere il paziente a terminare prematuramente lo studio, come risultati di test di laboratorio gravemente anomali, e/o fattori familiari o sociali che possono influenzare la sicurezza del paziente o la raccolta dei dati della sperimentazione.