Sicherheit, Verträglichkeit und vorläufige Wirksamkeit von NEUK203-13 bei Patienten mit refraktären neuroendokrinen Tumoren (NEUK203-13)

Einschlusskriterien:

• 1. Verständnis und freiwillige Unterzeichnung der Einverständniserklärung (Informed Consent Form, ICF);
• 2. Alter ≥ 18 Jahre und < 75 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der ICF, unabhängig vom Geschlecht;
• 3. Pathologisch bestätigte neuroendokrine Tumore, einschließlich kleinzelligem Lungenkarzinom (SCLC), usw.;
• 4. Vorheriges Versagen oder Unverträglichkeit gegenüber systemischer Therapie oder Rezidiv nach Remission: Darunter müssen Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom mindestens eine platinbasierte Chemotherapie mit oder ohne PD-1/PD-L1-Inhibitoren in vorherigen Behandlungen erhalten haben, mit bildgebendem Nachweis einer Krankheitsprogression nach der Behandlung;
• 5. Muss Gewebeproben für Biomarkeranalysen bereitstellen, vorzugsweise neu gewonnene Gewebe. Für Patienten, die keine neu gewonnenen Gewebe bereitstellen können, können 4 ungefärbte Schnitte archivierter formalinfixierter, paraffineingebetteter (FFPE) Gewebe bereitgestellt werden (mindestens 1 Patient mit hoher DLL3-Expression muss in jede Dosierungsgruppe aufgenommen werden: Hohe Expression ist definiert als positive Färbung in ≥ 50 % der Tumorzellen; Vorrang wird der Aufnahme von DLL3-positiven Patienten gegeben);
• 6. Mindestens eine messbare Läsion als Ziel-Läsion haben (gemäß RECIST v1.1-Kriterien);
• 7. Erwartete Überlebenszeit ≥ 3 Monate;
• 8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status-Score von 0-1;
• 9. Ausreichende Knochenmarkreserve und Organfunktion innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung von NEUK203-13-Injektion haben:
• 10. Ausreichende Knochenmarkfunktion (keine unterstützende Therapie innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verabreichung): Hämoglobin (Hb) ≥ 90 g/L, Thrombozyten (PLT) ≥ 75 × 10⁹/L, absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L;
• 11. Leberfunktion: Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3 × obere Grenze des Normalwerts (ULN), Gesamtbilirubin (TBIL) < 1,5 × ULN;
• 12. Nierenfunktion: Serumkreatinin (Scr) ≤ 1,5 × ULN und Kreatinin-Clearance (Ccr) ≥ 60 mL/min (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel); Gerinnungsfunktion: Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN, International Normalized Ratio (INR) ≤ 2,0;
• 13. Weibliche Patienten mit gebärfähigem Potenzial oder männliche Patienten, deren Partner gebärfähiges Potenzial haben, stimmen der Verwendung hochwirksamer Kontrazeptivmaßnahmen von jeder Dosisverabreichung in der Studie bis 6 Monate nach der letzten Dosis der Studie zu.

Ausschlusskriterien:

• 1. Gemischtes Karzinom mit nicht-neuroendokrinen Tumoranteilen;
• 2. Aktive Hirnmetastasen (Patienten mit stabiler Erkrankung für 3 Monate nach Behandlung ohne Notwendigkeit einer fortgesetzten Glukokortikoidtherapie sind für die Aufnahme geeignet); bekannte leptomeningeale Metastasen; isolierte zentralnervöse (ZNS) Krankheitsprogression ohne Nachweis einer Progression außerhalb des ZNS;
• 3. Eine Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegenüber Interleukin-2 (IL-2), Fludarabin, Cyclophosphamid, Tocilizumab oder irgendeiner Komponente der Infusionsproduktformulierung; oder Patienten mit einer Vorgeschichte spezifischer allergischer Störungen (Asthma, Röteln, ekzematöse Dermatitis);
• 4. Vorherige Behandlung mit einer der folgenden Therapien:
• 5. Jede systemische antineoplastische Therapie innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten vor der ersten Verabreichung von NEUK203-13-Injektion, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist;
• 6. Strahlentherapie ohne Thoraxbeteiligung innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von NEUK203-13-Injektion, oder Strahlentherapie mit Thoraxbeteiligung innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist;
• 7. Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen klinischen Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie;
• 8. Vorherige Impfung mit einem antineoplastischen Impfstoff oder Erhalt eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung von NEUK203-13-Injektion;
• 9. Große Operation oder schweres Trauma innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung von NEUK203-13-Injektion;
• 10. Versagen von Toxizitäten aus vorheriger antineoplastischer Therapie, sich auf ≤ Grad 1 gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (außer Alopezie) oder auf das in den Einschluss-/Ausschlusskriterien spezifizierte Niveau aufzulösen, je nachdem, welches strenger ist;
• 11. Aktive Autoimmunerkrankung oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung (z. B. interstitielle Pneumonie, Kolitis, Hepatitis, Hypophysitis, Vaskulitis, Nephritis, Hyperthyreose, Hypothyreose, einschließlich, aber nicht beschränkt auf diese Krankheiten oder Syndrome); Ausnahmen sind Patienten mit Vitiligo, Patienten mit einer Vorgeschichte von Asthma/Allergien in der Kindheit, die vollständig aufgelöst sind und im Erwachsenenalter keine Intervention erfordern, Patienten mit autoimmunvermittelter Hypothyreose, die eine stabile Dosis von Schilddrüsenersatzhormon erhalten, und Patienten mit Typ-1-Diabetes, die eine stabile Dosis Insulin erhalten;
• 12. Eine Vorgeschichte von Immundefizienz, einschließlich positiver HIV-Testergebnisse, oder andere erworbene oder angeborene Immundefizienzkrankheiten, oder eine Vorgeschichte von Organtransplantation oder allogener Knochenmarktransplantation;
• 13. Schwere Infektion (CTCAE > Grad 2) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung von NEUK203-13-Injektion, wie schwere Pneumonie, die einen Krankenhausaufenthalt erfordert, Bakteriämie, infektiöse Komplikationen usw.; Baseline-Bildgebung des Thorax, die aktive Lungenentzündung anzeigt; oder Vorhandensein von Anzeichen und Symptomen einer Infektion, die eine orale oder intravenöse Antibiotikatherapie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments erfordern (außer prophylaktischer Antibiotikaeinsatz);
• 14. Tuberkuloseinfektion, identifiziert durch Anamnese oder CT-Untersuchung; Aktive Hepatitis B (HBV-DNA ≥ 500 IU/mL), Hepatitis C (positive Anti-HCV-Antikörper und HCV-RNA über der unteren Nachweisgrenze des Assays) oder positive Syphilis-Testergebnisse (einschließlich positiver RPR oder TPPA);
• 15. Vorherige Diagnose eines anderen bösartigen Tumors, außer angemessen behandeltem Basalzell- oder Plattenepithel-Hautkrebs, in-situ-Zervix- oder Brustkrebs, oder angemessen behandeltem lokalisiertem Prostatakrebs;
• 16. Schwangere oder stillende Frauen;
• 17. Unkontrollierte Begleiterkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: dokumentierte zerebrovaskuläre Ereignisse (Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, unkontrollierte Hypertonie, instabile Angina pectoris, unkontrollierte Arrhythmien, schwere chronische gastrointestinale Erkrankung mit Durchfall oder schwere Dyspnoe, die Sauerstofftherapie erfordert;
• 18. Eine eindeutige Vorgeschichte neurologischer oder psychiatrischer Störungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes die kognitive Funktion oder Compliance des Patienten beeinflussen können, einschließlich instabiler Epilepsie, Demenz, Schizophrenie usw.; oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Umstände, die die Studienerfüllung beeinflussen, das Risiko von unerwünschten Ereignissen erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen können, eine schriftliche Einverständniserklärung zu geben;
• 19. Andere Faktoren, die nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten möglicherweise zwingen, die Studie vorzeitig zu beenden, wie stark abnorme Laborergebnisse und/oder familiäre oder soziale Faktoren, die die Patientensicherheit oder die Erhebung von Studiendaten beeinflussen können.