Sécurité, Tolérance et Efficacité Préliminaire du NEUK203-13 chez les Patients Atteints de Tumeurs Neuroendocrines Réfractaires (NEUK203-13)

Critères d'inclusion :

• 1. Comprendre et signer volontairement le formulaire de consentement éclairé (FCE) ;
• 2. Âgé de ≥ 18 ans et < 75 ans au moment de la signature du FCE, quel que soit le sexe ;
• 3. Tumeurs neuroendocrines confirmées par anatomopathologie, y compris le cancer du poumon à petites cellules (CPPC), etc. ;
• 4. Échec ou intolérance antérieur(e) à un traitement systémique, ou récidive après rémission : parmi eux, les patients atteints de cancer du poumon à petites cellules doivent avoir reçu au moins une chimiothérapie à base de platine avec ou sans inhibiteurs de PD-1/PD-L1 dans les traitements antérieurs, avec preuve d'imagerie de progression de la maladie après traitement ;
• 5. Doit fournir des échantillons tissulaires pour l'analyse des biomarqueurs, de préférence des tissus nouvellement obtenus. Pour les patients incapables de fournir des tissus nouvellement obtenus, 4 coupes non colorées de tissus fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE) archivés peuvent être fournies (au moins 1 patient avec une expression élevée de DLL3 doit être inclus dans chaque groupe de dose : une expression élevée est définie comme une coloration positive dans ≥ 50 % des cellules tumorales ; la préférence est donnée à l'inclusion des patients positifs pour DLL3) ;
• 6. Avoir au moins une lésion mesurable comme lésion cible (selon les critères RECIST v1.1) ;
• 7. Survie attendue ≥ 3 mois ;
• 8. Score de l'état général de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1 ;
• 9. Avoir une réserve médullaire adéquate et une fonction organique suffisante dans les 7 jours précédant la première administration de l'injection de NEUK203-13 :
• 10. Fonction médullaire suffisante (pas de traitement de soutien dans les 14 jours précédant la première administration) : hémoglobine (Hb) ≥ 90 g/L, plaquettes (PLT) ≥ 75 × 10⁹/L, numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥ 1,5 × 10⁹/L ;
• 11. Fonction hépatique : aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3 × la limite supérieure de la normale (LSN), bilirubine totale (BT) < 1,5 × LSN ;
• 12. Fonction rénale : créatinine sérique (Créat) ≤ 1,5 × LSN et clairance de la créatinine (ClCr) ≥ 60 mL/min (calculée selon la formule de Cockcroft-Gault) ; Fonction de coagulation : temps de prothrombine (TP) ≤ 1,5 × LSN, rapport international normalisé (INR) ≤ 2,0 ;
• 13. Les patientes en âge de procréer ou les patients masculins dont les partenaires sont en âge de procréer acceptent d'utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces à partir de toute administration de dose dans l'étude jusqu'à 6 mois après la dernière dose de l'étude.

Critères d'exclusion :

• 1. Carcinome mixte avec des composants de tumeur non neuroendocrine ;
• 2. Métastases cérébrales actives (les patients avec une maladie stable depuis 3 mois après traitement sans nécessité de poursuivre un traitement par glucocorticoïdes sont éligibles à l'inclusion) ; méningites carcinomateuses connues ; progression isolée de la maladie du système nerveux central (SNC) sans preuve de progression en dehors du SNC ;
• 3. Antécédent d'hypersensibilité à l'interleukine-2 (IL-2), à la fludarabine, au cyclophosphamide, au tocilizumab, ou à tout composant de la formulation du produit de perfusion ; ou patients avec des antécédents de troubles allergiques spécifiques (asthme, rubéole, dermatite eczémateuse) ;
• 4. Avoir reçu antérieurement l'un des traitements suivants :
• 5. Tout traitement antinéoplasique systémique dans les 4 semaines ou 5 demi-vies précédant la première administration de l'injection de NEUK203-13, selon la période la plus courte ;
• 6. Radiothérapie n'impliquant pas la cavité thoracique dans les 2 semaines précédant la première administration de l'injection de NEUK203-13, ou radiothérapie impliquant la cavité thoracique dans les 4 semaines précédant la première administration du médicament de l'étude, selon la période la plus longue ;
• 7. Inclusion simultanée dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ;
• 8. Vaccination antérieure avec un vaccin antinéoplasique, ou réception d'un vaccin vivant dans les 4 semaines précédant la première administration de l'injection de NEUK203-13 ;
• 9. Chirurgie majeure ou traumatisme sévère dans les 4 semaines précédant la première administration de l'injection de NEUK203-13 ;
• 10. Échec de la résolution des toxicités d'un traitement antinéoplasique antérieur à ≤ Grade 1 selon les critères communs de terminologie des événements indésirables (CTCAE) (sauf l'alopécie) ou au niveau spécifié dans les critères d'inclusion/exclusion, selon le plus strict ;
• 11. Maladie auto-immune active ou antécédent de maladie auto-immune (par exemple, pneumonie interstitielle, colite, hépatite, hypophysite, vascularite, néphrite, hyperthyroïdie, hypothyroïdie, y compris mais sans s'y limiter ces maladies ou syndromes) ; exceptions comprenant les patients atteints de vitiligo, les patients avec des antécédents d'asthme/allergies dans l'enfance qui se sont complètement résolus et ne nécessitent aucune intervention à l'âge adulte, les patients avec une hypothyroïdie d'origine auto-immune recevant une dose stable d'hormone thyroïdienne de remplacement, et les patients atteints de diabète de type 1 recevant une dose stable d'insuline ;
• 12. Antécédent d'immunodéficience, y compris des résultats positifs au test VIH, ou d'autres maladies d'immunodéficience acquises ou congénitales, ou antécédent de transplantation d'organe ou de transplantation de moelle osseuse allogénique ;
• 13. Infection sévère (CTCAE > Grade 2) dans les 4 semaines précédant la première administration de l'injection de NEUK203-13, telle qu'une pneumonie sévère nécessitant une hospitalisation, une bactériémie, des complications infectieuses, etc. ; imagerie thoracique de base indiquant une inflammation pulmonaire active ; ou présence de signes et symptômes d'infection nécessitant un traitement antibiotique oral ou intraveineux dans les 2 semaines précédant la première administration du médicament de l'étude (sauf pour l'utilisation prophylactique d'antibiotiques) ;
• 14. Infection tuberculeuse identifiée par l'anamnèse ou l'examen tomodensitométrique ; Hépatite B active (ADN du VHB ≥ 500 UI/mL), hépatite C (anticorps anti-VHC positifs et ARN du VHC au-dessus de la limite inférieure de détection du test), ou résultats positifs au test de syphilis (y compris RPR ou TPPA positifs) ;
• 15. Diagnostic antérieur de toute autre tumeur maligne, à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou spinocellulaire de la peau adéquatement traité, d'un cancer du col de l'utérus ou du sein in situ, ou d'un cancer localisé de la prostate adéquatement traité ;
• 16. Femmes enceintes ou allaitantes ;
• 17. Maladies concomitantes non contrôlées, y compris mais sans s'y limiter à : événements cérébrovasculaires documentés (accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire) dans les 6 mois précédant la première administration du médicament de l'étude, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, hypertension non contrôlée, angine de poitrine instable, arythmies non contrôlées, maladie gastro-intestinale chronique sévère avec diarrhée, ou dyspnée sévère nécessitant une oxygénothérapie ;
• 18. Antécédent avéré de troubles neurologiques ou psychiatriques qui, selon le jugement de l'investigateur, peuvent affecter la fonction cognitive ou l'observance du patient, y compris l'épilepsie instable, la démence, la schizophrénie, etc. ; ou maladies psychiatriques/conditions sociales pouvant affecter l'observance de l'étude, augmenter significativement le risque d'événements indésirables, ou altérer la capacité du patient à fournir un consentement éclairé écrit ;
• 19. Autres facteurs jugés par l'investigateur pouvant forcer le patient à mettre fin prématurément à l'étude, tels que des résultats d'analyses de laboratoire gravement anormaux, et/ou des facteurs familiaux ou sociaux pouvant affecter la sécurité du patient ou la collecte des données de l'essai.