Seguridad, Tolerabilidad y Eficacia Preliminar de NEUK203-13 en Pacientes con Tumores Neuroendocrinos Refractarios (NEUK203-13)

Criterios de inclusión:

• 1. Comprender y firmar voluntariamente el Formulario de Consentimiento Informado (FCI);
• 2. Tener ≥ 18 años y < 75 años en el momento de firmar el FCI, independientemente del género;
• 3. Tumores neuroendocrinos confirmados patológicamente, incluido el cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP), etc.;
• 4. Fracaso o intolerancia previa a la terapia sistémica, o recurrencia tras remisión: entre ellos, los pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas deben haber recibido al menos quimioterapia basada en platino con o sin inhibidores de PD-1/PD-L1 en tratamientos previos, con evidencia de imagen de progresión de la enfermedad tras el tratamiento;
• 5. Debe proporcionar muestras de tejido para análisis de biomarcadores, preferiblemente tejidos recién obtenidos. Para pacientes que no puedan proporcionar tejidos recién obtenidos, se pueden proporcionar 4 secciones sin teñir de tejidos archivados fijados en formol e incluidos en parafina (FFPE) (al menos 1 paciente con alta expresión de DLL3 será incluido en cada grupo de dosis: alta expresión se define como tinción positiva en ≥ 50% de las células tumorales; se da preferencia a incluir pacientes DLL3-positivos);
• 6. Tener al menos una lesión medible como lesión objetivo (según criterios RECIST v1.1);
• 7. Supervivencia esperada ≥ 3 meses;
• 8. Puntuación del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1;
• 9. Tener reserva medular y función orgánica adecuadas dentro de los 7 días previos a la primera administración de la Inyección NEUK203-13:
• 10. Función medular suficiente (sin terapia de apoyo dentro de los 14 días previos a la primera administración): hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L, plaquetas (PLT) ≥ 75 × 10⁹/L, recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L;
• 11. Función hepática: aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 × límite superior normal (LSN), bilirrubina total (TBIL) < 1,5 × LSN;
• 12. Función renal: creatinina sérica (Scr) ≤ 1,5 × LSN y tasa de depuración de creatinina (Ccr) ≥ 60 mL/min (calculada según la fórmula de Cockcroft-Gault); Función de coagulación: tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 × LSN, razón normalizada internacional (INR) ≤ 2,0;
• 13. Pacientes femeninas con potencial de procreación o pacientes masculinos cuyas parejas tienen potencial de procreación aceptan usar medidas anticonceptivas altamente efectivas desde cualquier administración de dosis en el estudio hasta 6 meses después de la última dosis del estudio.

Criterios de exclusión:

• 1. Carcinoma mixto con componentes de tumor no neuroendocrino;
• 2. Metástasis cerebrales activas (los pacientes con enfermedad estable durante 3 meses después del tratamiento sin necesidad de terapia continuada con glucocorticoides son elegibles para inclusión); metástasis leptomeníngeas conocidas; progresión de enfermedad aislada del sistema nervioso central (SNC) sin evidencia de progresión fuera del SNC;
• 3. Antecedentes de hipersensibilidad a interleucina-2 (IL-2), fludarabina, ciclofosfamida, tocilizumab o cualquier componente de la formulación del producto de infusión; o pacientes con antecedentes de trastornos alérgicos específicos (asma, rubéola, dermatitis eccematosa);
• 4. Recepción previa de cualquiera de los siguientes tratamientos:
• 5. Cualquier terapia antineoplásica sistémica dentro de las 4 semanas o 5 vidas medias antes de la primera administración de la Inyección NEUK203-13, lo que sea más corto;
• 6. Radioterapia que no involucre la cavidad torácica dentro de las 2 semanas previas a la primera administración de la Inyección NEUK203-13, o radioterapia que involucre la cavidad torácica dentro de las 4 semanas previas a la primera administración del fármaco del estudio, lo que sea más largo;
• 7. Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista);
• 8. Vacunación previa con una vacuna antineoplásica, o recepción de una vacuna viva dentro de las 4 semanas previas a la primera administración de la Inyección NEUK203-13;
• 9. Cirugía mayor o trauma severo dentro de las 4 semanas previas a la primera administración de la Inyección NEUK203-13;
• 10. Fracaso de las toxicidades de terapia antineoplásica previa para resolverse a ≤ Grado 1 según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) (excepto alopecia) o al nivel especificado en los criterios de inclusión/exclusión, lo que sea más estricto;
• 11. Enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune (ej., neumonía intersticial, colitis, hepatitis, hipofisitis, vasculitis, nefritis, hipertiroidismo, hipotiroidismo, incluyendo pero no limitado a estas enfermedades o síndromes); excepciones incluyen pacientes con vitíligo, pacientes con antecedentes de asma/alergias infantiles que se han resuelto completamente y no requieren intervención en la edad adulta, pacientes con hipotiroidismo mediado por autoinmunidad que reciben una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo, y pacientes con diabetes tipo 1 que reciben una dosis estable de insulina;
• 12. Antecedentes de inmunodeficiencia, incluyendo resultados positivos de prueba de VIH, u otras enfermedades de inmunodeficiencia adquiridas o congénitas, o antecedentes de trasplante de órgano o trasplante alogénico de médula ósea;
• 13. Infección severa (CTCAE > Grado 2) dentro de las 4 semanas previas a la primera administración de la Inyección NEUK203-13, como neumonía severa que requiera hospitalización, bacteriemia, complicaciones infecciosas, etc.; imágenes torácicas basales que indican inflamación pulmonar activa; o presencia de signos y síntomas de infección que requieran terapia antibiótica oral o intravenosa dentro de las 2 semanas previas a la primera administración del fármaco del estudio (excepto uso profiláctico de antibióticos);
• 14. Infección de tuberculosis identificada por antecedentes médicos o examen de TC; Hepatitis B activa (ADN de VHB ≥ 500 UI/mL), hepatitis C (anticuerpos anti-VHC positivos y ARN del VHC por encima del límite inferior de detección del ensayo), o resultados positivos de prueba de sífilis (incluyendo RPR o TPPA positivos);
• 15. Diagnóstico previo de cualquier otro tumor maligno, excepto cáncer de piel de células basales o escamosas adecuadamente tratado, cáncer cervical o de mama in situ, o cáncer de próstata localizado adecuadamente tratado;
• 16. Mujeres embarazadas o lactantes;
• 17. Enfermedades concurrentes no controladas, incluyendo pero no limitado a: eventos cerebrovasculares documentados (accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio) dentro de los 6 meses previos a la primera administración del fármaco del estudio, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50%, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmias no controladas, enfermedad gastrointestinal crónica severa con diarrea, o disnea severa que requiera terapia de oxígeno;
• 18. Antecedentes definidos de trastornos neurológicos o psiquiátricos que, en el juicio del investigador, puedan afectar la función cognitiva o el cumplimiento del paciente, incluyendo epilepsia inestable, demencia, esquizofrenia, etc.; o enfermedades psiquiátricas/condiciones sociales que puedan afectar el cumplimiento del estudio, aumentar significativamente el riesgo de eventos adversos, o afectar la capacidad del paciente para proporcionar consentimiento informado por escrito;
• 19. Otros factores juzgados por el investigador que puedan forzar al paciente a terminar el estudio prematuramente, como resultados de pruebas de laboratorio severamente anormales, y/o factores familiares o sociales que puedan afectar la seguridad del paciente o la recolección de datos del ensayo.