進行性悪性腫瘍患者におけるTPD3310の研究

選択基準：

1. 自発的にインフォームドコンセントに署名し、プロトコル要件に従うこと。
2. 年齢18歳から75歳（両端含む）、性別・人種問わず。
3. 予想生存期間 ≥ 12週間。
4. ECOG PSスコア ≤1。

5. 第Ia相試験：

   • 標準治療で進行性疾患、標準治療に不耐性、または有効な標準治療が不足している、病理学的または細胞学的に確認された進行性悪性固形腫瘍（肺がん、胃がん、肝がんおよび胆管がん、食道がん、膵がん、腎がんに限定されない）の患者。c-MET陽性患者が優先される。
   RECIST v1.1基準を満たす少なくとも1つの測定可能病変を有すること。

   第Ib相試験：

   • コホートA（組織学的または細胞学的に確認された肺がん、標準治療に失敗または不耐性、EGFR野生型、c-MET陽性。試験中の被験者の有効性反応に基づき、試験責任医師はスポンサーと協議の上、登録基準を調整する場合あり）、
     コホートB（組織学的または細胞学的に確認された食道がん、標準治療に失敗または不耐性、c-MET陽性。試験中の被験者の有効性反応に基づき、試験責任医師はスポンサーと協議の上、登録基準を調整する場合あり）、
     コホートC（組織学的または細胞学的に確認された胃がん（胃食道接合部腺がんを含む）、標準治療に失敗または不耐性、c-MET陽性。試験中の被験者の有効性反応に基づき、試験責任医師はスポンサーと協議の上、登録基準を調整する場合あり）、
     コホートD（組織学的または細胞学的に確認された肝がんおよび胆管がん、標準治療に失敗または不耐性、c-MET陽性。試験中の被験者の有効性反応に基づき、試験責任医師はスポンサーと協議の上、登録基準を調整する場合あり）、
     コホートE（組織学的または細胞学的に確認された膵がん、標準治療に失敗または不耐性、c-MET陽性。試験中の被験者の有効性反応に基づき、試験責任医師はスポンサーと協議の上、登録基準を調整する場合あり）、
     コホートF（組織学的または細胞学的に確認された腎がん、標準治療に失敗または不耐性、c-MET陽性。試験中の被験者の有効性反応に基づき、試験責任医師はスポンサーと協議の上、登録基準を調整する場合あり）
     または第Ia相試験で特定されたその他の感受性腫瘍タイプ。
   • 各コホートの参加者は、RECIST v1.1の基準を満たす少なくとも1つの測定可能病変を有すること。
6. 初回投与前の前回最終治療の毒性影響から回復していること（CTCAE ≤ グレード1、脱毛や色素沈着などの特別な場合を除く）。さらに、試験責任医師が対応する有害事象に安全性リスクがないと判断すること。
7. 収縮期血圧 ≤ 160 mmHg、拡張期血圧 ≤ 100 mmHg、かつ初回投与7日前から降圧薬および投与量の変更がないこと。

8. 臓器および骨髄機能が以下の要件を満たすこと：

   • 骨髄：絶対好中球数（ANC） ≥ 1.5×10⁹/L、血小板数 ≥ 75×10⁹/L、ヘモグロビン ≥ 90 g/L；初回投与14日前に輸血または生物学的反応修飾薬（例：顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン、インターロイキン-11など）治療を受けていないこと。
   • 肝機能：肝硬変の既往がないこと（すなわち、代償不全性肝硬変Child-Pugh分類BまたはCではない）。
     肝転移のない被験者：血清総ビリルビン（TBIL） ≤ 1.5×正常上限（ULN）（Gilbert症候群の場合 ≤ 2.0×ULN）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST） ≤ 2.5×ULN。
     肝転移または肝がんのある被験者：TBIL ≤ 2.5×ULN、ALTおよびAST ≤ 5×ULN。
   • 腎機能：クレアチニンクリアランス率 ≥ 50 mL/分（Cockcroft-Gault式）または血清クレアチニン < 1.5×ULN；尿蛋白定性 ≤ 1+。
     尿蛋白定性 ≥ 2+の場合、24時間尿蛋白定量検査が必要；試験責任医師が検査結果に基づき登録判断を行う。
   • 凝固機能：プロトロンビン時間（PT） ≤ 1.5×ULN；国際標準化比（INR） ≤ 1.5×ULN、活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT） ≤ 1.5×ULN。
     （抗凝固療法を受けている被験者はINR < 2.5×ULN）
9. 妊娠可能な年齢の女性被験者は、試験薬投与開始7日前に血清妊娠検査を受け、陰性であること；かつ試験期間中および最終試験薬投与後3ヶ月間、医学的に承認された高効率避妊法（例：子内避妊具、経口避妊薬、コンドーム）を使用することに同意すること。
   妊娠可能な年齢のパートナーを持つ男性被験者は、試験期間中および最終試験薬投与後3ヶ月間、効果的な避妊を使用することに同意すること。
   授乳中の女性は、試験期間中および最終試験薬投与後3ヶ月間、授乳を中止することに同意すること。

10. 第Ib相試験：以下のいずれかの条件を満たすこと：

    • 以前に確認されたc-MET陽性；肺がんコホートはEGFR野生型を必要とする。
    • 被験者の腫瘍組織サンプル収集後、中央検査室検査でc-MET陽性と確認されること。
      被験者が腫瘍サンプルを提供する要件：2年以内のパラフィンブロック；6ヶ月以内のパラフィン包埋切片（少なくとも5枚）、または新鮮組織など；サンプル中の腫瘍細胞割合 ≥ 20%。
      （腫瘍サンプルが上記の時間要件を超える場合、スポンサーと協議して受容性を決定することが可能）
    • c-MET陽性の定義：IHC ≥ 2+；またはFISH増幅（GCN ≥ 5）。

除外基準：

1. 他の種類の悪性腫瘍の既往または現在の病歴、以下の状況を除く：

   • 根治的に治療された皮膚基底細胞がん、表在性膀胱がん、皮膚扁平上皮がん、子宮頸部上皮内がん、または乳房上皮内がん。
   • 5年以内に再発のない治癒した第二原発がん。
2. 試験薬のいずれかの成分に対するアレルギー、または重度のアレルギーの既往がある被験者。

3. 初回試験治療前に以下の治療または薬物を受けたこと：

   • 初回試験薬投与4週間以内の大手術または重度の外傷（大手術は、胸腔、腹腔、髄膜などの広範な切除または中皮バリアの開放を伴う侵襲的手術を指す；ただし、診断目的の組織生検は可能。
     重度の外傷は、治癒していない創傷、潰瘍、または骨折を指す）。
   • 初回試験薬投与2週間以内の抗腫瘍適応のある漢方薬（中成药を含む）。
   • 初回投与2週間以内または治療薬の半減期の2倍以内（いずれか短い方）の抗腫瘍治療（化学療法、放射線療法、免疫療法、標的療法、生物療法、または腫瘍塞栓術を含む）。
   • 初回投与2週間以内かつ半減期の5倍未満の強力なCYP3A4誘導薬または阻害薬。
   • 初回投与1週間以内のQT間隔を有意に延長することが知られている薬物（例：クラスIaおよびIII抗不整脈薬）。
4. 髄膜転移のある被験者。

5. 他の中枢神経系（CNS）転移または脊髄圧迫の既往がある被験者；以下の条件を満たす場合登録可能：

   • 初回試験薬投与4週間前に抗けいれん薬およびステロイドを中止し、臨床的に安定していることが明確であること（臨床的安定性は、初回投与4週間以内に頭蓋内圧亢進や神経学的症状などの臨床随伴症状がなく、初回投与4週間前の画像で病変が安定していることを指す）。
   • 脳転移のある被験者：全脳放射線療法（WBRT）から初回試験治療投与までの間隔 ≥ 21日；定位放射線手術（SRS）から初回試験治療投与までの間隔 ≥ 7日；または外科的切除から初回試験治療投与までの間隔 ≥ 28日。
6. 短期的に生命を脅かす合併症のリスクがある症状性内臓播種を有する進行性被験者；初回投与4週間以内に少なくとも2回の穿刺排液を受けた被験者；または1回の穿刺排液を受けたが、不安定な胸水、腹水、または心嚢液貯留のある被験者。

7. スクリーニング6ヶ月以内に以下のいずれかを満たす心血管疾患：

   • ニューヨーク心臓協会（NYHA）分類 ≥ IIIのうっ血性心不全。
   • 左心室駆出率（LVEF） < 50%。
   • 薬物治療を必要とする重度の不整脈。
   • QTcF（Fridericia式） > 450ミリ秒、またはトルサード・ド・ポアント（TdP）のリスク因子、例えば試験責任医師が判断する臨床的に有意な低カリウム血症（例：CTCAE重症度 ≥ グレード3または静脈内治療を必要とする）、長QT症候群の家族歴、または不整脈の家族歴（例：Wolff-Parkinson-White症候群）。
   • 投与6ヶ月以内の心筋梗塞、重度/不安定狭心症。
   • 過去2年以内のグレード ≥ 3の血栓塞栓性イベントの既往、または高血栓症リスクによる血栓溶解療法を受けていること。
8. 肝疾患、腎疾患、神経精神疾患、内分泌疾患、血液疾患、免疫系疾患など、試験責任医師が試験参加に影響を与えると判断する他の重篤な疾患の存在。
9. 甲状腺または副甲状腺の肥大。
10. 現在の急性肺疾患、間質性肺疾患または肺炎、肺線維症、急性肺疾患など、放射線療法誘発性の限局性間質性肺炎を除く。
11. 明らかな消化管出血傾向のある被験者、以下の状況を含む：2ヶ月以内の黒色便または吐血の既往；試験責任医師が大量消化管出血が発生する可能性があると判断すること。
12. グレード ≥ 3の消化管穿孔または内臓瘻の既往または現在の病歴。
13. 前治療からの有害事象が ≤ グレード1に回復していないこと、脱毛、疾患に関連する臨床的に有意でない異常検査所見、ホルモン補充療法で安定した甲状腺機能低下症、および試験責任医師が安全性リスクがないと判断する他の毒性を除く。

14. 活動性感染の証拠：

    • B型肝炎（HBsAg陽性かつHBV-DNA ≥ 2000 IU/ml）。
    • C型肝炎（HCV抗体（HCV-Ab）陽性かつHCV-RNAが分析法の検出下限以上）。
    • 初回投与4週間以内に ≥ 7日間の全身性抗感染症治療、またはスクリーニング中/初回投与前の原因不明の発熱 > 38.5℃（試験責任医師が判断する腫瘍による発熱は可）。
    • 病歴またはCT検査で検出された活動性肺結核感染、または登録1年以内の活動性肺結核感染の既往、または1年以上前の活動性肺結核感染の既往で定期的な治療を受けていないこと。
15. ヒト免疫不全ウイルス（HIV RNA）または梅毒トレポネーマ抗体陽性。
16. 以前の明らかな神経学的または精神疾患の既往、てんかんまたは認知症を含む。
17. 初回投与4週間以内にいずれかの治験薬を受けたこと、または他の臨床試験に同時参加していること（例外：観察的、非介入的臨床試験に参加している被験者、または介入的臨床試験の追跡期間中の被験者；または最終試験薬投与が半減期の5倍以上前）。
18. 試験責任医師が試験への参加に不適切と判断した被験者。