En studie av TPD3310 hos pasienter med avanserte ondartede svulster

Inklusjonskriterier:

1. Frivillig signere informert samtykkeerklæring og følge protokollkrav.
2. Alder 18 til 75 (begge inkludert), mann eller kvinne, uavhengig av rase.
3. Forventet overlevelsesperiode ≥ 12 uker.
4. ECOG PS-score ≤1.

5. Fase Ia-studie:

   • Pasienter med patologisk eller cytologisk bekreftet avansert malign solid tumor (ikke begrenset til lungekreft, magekreft, leverkreft og kolangiokarsinom, spiserørskreft, bukspyttkjertelkreft og nyrekreft) som har progressiv sykdom til tross for standardbehandling, er intolerante overfor standardbehandling, eller mangler effektiv standardbehandling; c-MET-positive pasienter foretrekkes.
   Minst en målbar lesjon som oppfyller RECIST v1.1-kriteriene;

   Fase Ib-studie:

   • Kohort A (histologisk eller cytologisk bekreftet lungekreft, mislykket eller intolerans overfor standardbehandling, EGFR villtype, c-MET-positiv.
     Forskerne kan justere inklusjonskriteriene etter kommunikasjon med sponsoren basert på pasientenes effektresponser under forsøket.),
     Kohort B (histologisk eller cytologisk bekreftet spiserørskreft, mislykket eller intolerans overfor standardbehandling, c-MET-positiv.
     Forskerne kan justere inklusjonskriteriene etter kommunikasjon med sponsoren basert på pasientenes effektresponser under forsøket.),
     Kohort C (histologisk eller cytologisk bekreftet magekreft (inkludert gastroøsofageal overgangsadenokarsinom), mislykket eller intolerans overfor standardbehandling, c-MET-positiv.
     Forskerne kan justere inklusjonskriteriene etter kommunikasjon med sponsoren basert på pasientenes effektresponser under forsøket.),
     Kohort D (histologisk eller cytologisk bekreftet leverkreft og kolangiokarsinom, mislykket eller intolerans overfor standardbehandling, c-MET-positiv.
     Forskerne kan justere inklusjonskriteriene etter kommunikasjon med sponsoren basert på pasientenes effektresponser under forsøket.),
     Kohort E (histologisk eller cytologisk bekreftet bukspyttkjertelkreft, mislykket eller intolerans overfor standardbehandling, c-MET-positiv. Forskerne kan justere inklusjonskriteriene etter kommunikasjon med sponsoren basert på pasientenes effektresponser under forsøket.),
     Kohort F (histologisk eller cytologisk bekreftet nyrekreft, mislykket eller intolerans overfor standardbehandling, c-MET-positiv.
     Forskerne kan justere inklusjonskriteriene etter kommunikasjon med sponsoren basert på pasientenes effektresponser under forsøket.)
     eller andre følsomme tumorstyper identifisert i fase Ia-forsøket.
   • Hver kohort av deltakere hadde minst en målbar lesjon som oppfylte kriteriene til RECIST v1.1.
6. Gjenopprettet fra toksiske effekter av forrige siste behandling før første dose (CTCAE ≤ Grad 1, bortsett fra spesielle tilfeller som håravfall og hyperpigmentering); i tillegg vurderer forskerne at den tilsvarende bivirkningen ikke har noen sikkerhetsrisiko.
7. Systolisk blodtrykk ≤ 160 mmHg, diastolisk blodtrykk ≤ 100 mmHg, og ingen endringer i antihypertensive medisiner og doser innen 7 dager før første dose.

8. Organ- og beinmargsfunksjon må oppfylle følgende krav:

   • Beinmarg: Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5×10⁹/L, trombocytter ≥ 75×10⁹/L, hemoglobin ≥ 90 g/L; ingen blodoverføring eller biologisk responsmodifikator (f.eks. granulocytkolonistimulerende faktor, erytropoietin, interleukin-11, etc.) behandling innen 14 dager før første dose.
   • Leverfunksjon: Ingen historie med cirrose (dvs. ingen dekompensert cirrose Child-Pugh klasse B eller C).
     For forsøkspersoner uten levermetastase: serum totalt bilirubin (TBIL) ≤ 1,5×øvre normalgrense (ULN) (≤ 2,0×ULN for Gilbert-syndrom), alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5×ULN.
     For forsøkspersoner med levermetastase eller leverkreft: TBIL ≤ 2,5×ULN, ALT og AST ≤ 5×ULN.
   • Nyrefunksjon: Kreatininklarering ≥ 50 mL/min (Cockcroft-Gault-formel) eller serumkreatinin < 1,5×ULN; urinprotein kvalitativ ≤ 1+.
     Hvis urinprotein kvalitativ ≥ 2+, kreves 24-timers urinprotein kvantitativ test; forskerne gjør inklusjonsvurdering basert på testresultater.
   • Koagulasjonsfunksjon: Protrombintid (PT) ≤ 1,5×ULN; internasjonal normalisert ratio (INR) ≤ 1,5×ULN, og aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5×ULN.
     (INR < 2,5×ULN for forsøkspersoner som mottar antikoagulasjonsbehandling)
9. Kvinnelige forsøkspersoner i fruktbar alder må gjennomgå serum graviditetstest innen 7 dager før start av studielegemiddeladministrering, med negative resultater; og samtykke til å bruke en medisinsk godkjent svært effektiv prevensjonsmetode (f.eks. spiral, p-piller eller kondom) under studien og innen 3 måneder etter siste dose av studielegemiddelet.
   Mannlige forsøkspersoner hvis partnere er i fruktbar alder må samtykke til å bruke effektiv prevensjon under studien og innen 3 måneder etter siste dose av studielegemiddelet.
   Ammede kvinner må samtykke til å avslutte amming under studien og innen 3 måneder etter siste dose av studielegemiddelet.

10. Fase Ib-forsøk: Oppfyller noen av følgende betingelser:

    • Tidligere bekreftet c-MET-positiv; lungekreftkohorten krever EGFR villtype.
    • Etter innsamling av forsøkspersonens tumorvevsprøver, bekreftet c-MET-positiv av sentrallaboratorietesting.
      Krav til forsøkspersoner for å levere tumorprøver: parafinblokker innen 2 år; parafininnbåtede snitt innen 6 måneder (minst 5 snitt), eller fersk vev, etc.; tumorcelleprosent i prøver ≥ 20%.
      (Hvis tumorprøver overstiger ovennevnte tidskrav, er kommunikasjon med sponsoren tillatt for å avgjøre akseptabilitet)
    • Definisjon av c-MET-positiv: IHC ≥ 2+; eller FISH-amplifikasjon (GCN ≥ 5).

Eksklusjonskriterier:

1. Tidligere eller nåværende historie med andre typer maligne tumorer, bortsett fra følgende situasjoner:

   • Kurativt behandlet basalcellekarsinom i huden, overfladisk blærekreft, skivepitelekarsinom i huden, carcinoma in situ i livmorhalsen, eller carcinoma in situ i brystet.
   • Andre primærkreft som er kurert uten tilbakefall innen 5 år.
2. Forsøkspersoner allergiske mot noen komponent av studielegemiddelet eller med historie om alvorlige allergier.

3. Mottatt noen av følgende behandlinger eller legemidler før første studievehandling:

   • Stor kirurgi eller alvorlig traume innen 4 uker før første studielegemiddeladministrering (stor kirurgi er definert som enhver invasiv kirurgi som involverer omfattende reseksjon eller åpning av mesotelbarrierer som pleuralhule, peritoneumhule, eller meningene; imidlertid er vevsbiopsi for diagnostiske formål tillatt.
     Alvorlig traume refererer til uhelbredte sår, sår, eller brudd).
   • Tradisjonell kinesisk medisin (inkludert patentert kinesisk medisin) med antikreftindikasjoner innen 2 uker før første studielegemiddeladministrering.
   • Antikreftbehandling (inkludert kjemoterapi, stråleterapi, immunterapi, målrettet terapi, bioterapi, eller tumorembolisering) innen 2 uker før første dose eller innen 2 halveringstider av det terapeutiske legemiddelet (avhengig av hva som er kortest).
   • Sterke CYP3A4-indusere eller hemmere innen 2 uker før første dose og i mindre enn 5 halveringstider.
   • Legemidler kjent for å forlenge QT-intervallet betydelig (f.eks. Klasse Ia og III antiarytmika) innen 1 uke før første dose.
4. Forsøkspersoner med meningeal metastase.

5. Forsøkspersoner med historie med andre sentralnervesystem (CNS) metastaser eller ryggmargskompresjon; inklusjon er tillatt hvis følgende betingelser er oppfylt:

   • Klart mottatt behandling og klinisk stabil etter å ha avsluttet antikonvulsiva og steroider i 4 uker før første studielegemiddeladministrering (klinisk stabilitet er definert som ingen kliniske ledsagende symptomer som økt intrakranielt trykk eller nevrologiske symptomer innen 4 uker og bildediagnostikk som tyder på stabile lesjoner innen 4 uker før første dose).
   • For forsøkspersoner med hjernemetastase: Intervall fra helhjernestrålebehandling (WBRT) til første studievehandlingsadministrering ≥ 21 dager; intervall fra stereotaktisk radiokirurgi (SRS) til første studievehandlingsadministrering ≥ 7 dager; eller intervall fra kirurgisk reseksjon til første studievehandlingsadministrering ≥ 28 dager.
6. Avanserte forsøkspersoner med symptomatisk visceral disseminering med risiko for livstruende komplikasjoner på kort sikt; forsøkspersoner som gjennomgikk minst to punkteringsdreneringer innen 4 uker før første dose; eller forsøkspersoner som gjennomgikk en punkteringsdrenering men med ustabil pleural effusjon, peritonealeffusjon, eller perikardial effusjon.

7. Kardiovaskulære sykdommer som oppfyller noen av følgende innen 6 måneder før screening:

   • Kongestiv hjertesvikt med New York Heart Association (NYHA) klasse ≥ III.
   • Venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50%.
   • Alvorlig arytmi som krever legemiddelbehandling.
   • QTcF (Fridericia-formel) > 450 millisekunder, eller risikofaktorer for torsades de pointes (TdP), som klinisk signifikant hypokalemi (f.eks. CTCAE alvorlighetsgrad ≥ Grad 3 eller krever intravenøs behandling) vurdert av forskerne, familiehistorie med langt QT-syndrom, eller familiehistorie med arytmi (f.eks. Wolff-Parkinson-White-syndrom)
   • Hjertinfarkt, alvorlig/ustabil angina pectoris innen 6 måneder før administrering.
   • Historie med Grad ≥ 3 tromboemboliske hendelser innen de siste 2 årene, eller mottar trombolyse på grunn av høy tromboserisiko.
8. Tilstedeværelse av andre alvorlige sykdommer, inkludert leversykdom, nyresykdom, nevropsykisk sykdom, endokrin sykdom, hematologisk sykdom, og immunsystem sykdom, som forskerne vurderer vil påvirke deltakelse i studien.
9. Forstørrelse av skjoldbruskkjertelen eller biskjoldbruskkjertelen.
10. Nåværende akutte lungesykdommer, interstitiell lungesykdom eller lungebetennelse, lungeskarvev, akutt lungesykdom, etc., unntatt lokal interstitiell pneumonitt forårsaket av stråleterapi.
11. Forsøkspersoner med klar gastrointestinal blødningstendens, inkludert følgende situasjoner: Historie med melena eller hematemese innen 2 måneder; forskerne vurderer at massiv gastrointestinal blødning kan oppstå.
12. Tidligere eller nåværende historie med Grad ≥ 3 gastrointestinal perforasjon eller visceralfistel.
13. Bivirkninger fra tidligere behandling klarte ikke å gjenopprette til ≤ Grad 1, bortsett fra håravfall, klinisk ubetydelige unormale laboratoriefunn relatert til sykdommen, hypotyreose stabilisert av hormonerstattende terapi, og andre toksisiteter med ingen sikkerhetsrisiko vurdert av forskerne.

14. Bevis på aktiv infeksjon:

    • Hepatitt B (samtidig positivitet for HBsAg og HBV-DNA ≥ 2000 IU/ml).
    • Hepatitt C (samtidig positivitet for HCV-antistoff (HCV-Ab) og HCV-RNA over deteksjonsgrensen for analysemetoden).
    • Systemisk antiinfeksiøs behandling for ≥ 7 dager innen 4 uker før første dose, eller uforklarlig feber > 38,5°C under screening/før første dose (feber forårsaket av tumorer er tillatt som vurdert av forskerne).
    • Aktiv tuberkuloseinfeksjon i lungene påvist av medisinsk historie eller CT-undersøkelse, eller historie med aktiv tuberkuloseinfeksjon i lungene innen 1 år før inklusjon, eller historie med aktiv tuberkuloseinfeksjon i lungene mer enn 1 år siden uten regelmessig behandling.
15. Positiv for humant immunsviktvirus (HIV RNA) eller Treponema pallidum-antistoff.
16. Tidligere klar historie med nevrologiske eller psykiske lidelser, inkludert epilepsi eller demens.
17. Mottatt noe forskningslegemiddel innen 4 uker før første dose, eller deltar samtidig i et annet klinisk studie (unntak: forsøkspersoner som deltar i observasjonelle, ikke-intervensjonelle kliniske studier, eller i oppfølgingsperioden av intervensjonelle kliniske studier; eller siste studielegemiddeladministrering var mer enn 5 halveringstider siden).
18. Forsøkspersoner vurdert av forskerne som upassende for inklusjon i studien.