TPD3310:n tutkimus edistyneitä pahanlaatuisia kasvaimia sairastavilla potilailla

Sisällyttämiskriteerit:

1. Allekirjoittaa tietoon perustuva suostumuslomake vapaaehtoisesti ja noudattaa tutkimusprotokollan vaatimuksia.
2. Ikä 18–75 vuotta (molemmat mukaan lukien), mies tai nainen, rodusta riippumatta.
3. Odotettu elinaika ≥ 12 viikkoa.
4. ECOG PS -pisteet ≤1.

5. Vaihe Ia -tutkimus:

   • Potilailla, joilla on patologisesti tai sytologisesti vahvistettu edistynyt pahanlaatuinen kiinteä kasvain (ei rajoitu keuhkosyöpään, mahasyöpään, maksasyöpään ja sappitien syöpään, ruokatorven syöpään, haimasyöpään ja munuaissyöpään), joilla on etenevä tauti standardihoidosta huolimatta, jotka eivät siedä standardihoidosta tai joilla ei ole tehokasta standardihoidosta; c-MET-positiiviset potilaat ovat suositeltuja.
   Vähintään yksi mitattava leesio, joka täyttää RECIST v1.1 -kriteerit.

   Vaihe Ib -tutkimus:

   • Kohortti A (histologisesti tai sytologisesti vahvistettu keuhkosyöpä, standardihoidon epäonnistuminen tai sietämättömyys, EGFR-villityyppi, c-MET-positiivinen.
     Tutkijat voivat säätää rekrytointikriteerejä sponsorin kanssa keskusteltuaan perustuen koehenkilöiden tehoon tutkimuksen aikana.),
     Kohortti B (histologisesti tai sytologisesti vahvistettu ruokatorven syöpä, standardihoidon epäonnistuminen tai sietämättömyys, c-MET-positiivinen.
     Tutkijat voivat säätää rekrytointikriteerejä sponsorin kanssa keskusteltuaan perustuen koehenkilöiden tehoon tutkimuksen aikana.),
     Kohortti C (histologisesti tai sytologisesti vahvistettu mahasyöpä (mukaan lukien ruokatorven ja mahalaukun liitoksen adenokarsinooma), standardihoidon epäonnistuminen tai sietämättömyys, c-MET-positiivinen.
     Tutkijat voivat säätää rekrytointikriteerejä sponsorin kanssa keskusteltuaan perustuen koehenkilöiden tehoon tutkimuksen aikana.),
     Kohortti D (histologisesti tai sytologisesti vahvistettu maksasyöpä ja sappitien syöpä, standardihoidon epäonnistuminen tai sietämättömyys, c-MET-positiivinen.
     Tutkijat voivat säätää rekrytointikriteerejä sponsorin kanssa keskusteltuaan perustuen koehenkilöiden tehoon tutkimuksen aikana.),
     Kohortti E (histologisesti tai sytologisesti vahvistettu haimasyöpä, standardihoidon epäonnistuminen tai sietämättömyys, c-MET-positiivinen.
     Tutkijat voivat säätää rekrytointikriteerejä sponsorin kanssa keskusteltuaan perustuen koehenkilöiden tehoon tutkimuksen aikana.),
     Kohortti F (histologisesti tai sytologisesti vahvistettu munuaissyöpä, standardihoidon epäonnistuminen tai sietämättömyys, c-MET-positiivinen.
     Tutkijat voivat säätää rekrytointikriteerejä sponsorin kanssa keskusteltuaan perustuen koehenkilöiden tehoon tutkimuksen aikana.)
     tai muut vaiheen Ia -tutkimuksessa tunnistetut herkät kasvaintyypit.
   • Jokaisella kohortilla oli vähintään yksi mitattava leesio, joka täytti RECIST v1.1 -kriteerit.
6. Toipunut edellisen viimeisen hoidon myrkyllisistä vaikutuksista ennen ensimmäistä annosta (CTCAE ≤ aste 1, lukuun ottamatta erikoistapauksia kuten kaljuus ja hyperpigmentaatio); lisäksi tutkijat arvioivat, että vastaavalla haittavaikutuksella ei ole turvallisuusriskejä.
7. Systolinen verenpaine ≤ 160 mmHg, diastolinen verenpaine ≤ 100 mmHg, eikä verenpainelääkkeiden tai annosten muutoksia 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta.

8. Elimistön ja luuytimen toiminta täyttää seuraavat vaatimukset:

   • Luuydin: Absoluuttinen neutrofiilimäärä (ANC) ≥ 1,5×10⁹/l, verihiutaleiden määrä ≥ 75×10⁹/l, hemoglobiini ≥ 90 g/l; ei verensiirtoa tai biologista vasteenmuokkainta (esim. granulosyyttien kasvutekijä, erytropoietiini, interleukiini-11 jne.) hoitoa 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta.
   • Maksatoiminta: Ei maksakirroosin historiaa (eli ei dekompensoitua maksakirroosia Child-Pugh-luokka B tai C).
     Koehenkilöille ilman maksan etäpesäkkeitä: seerumin kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤ 1,5×normaalin ylärajan (ULN) (≤ 2,0×ULN Gilbertin oireyhtymälle), alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5×ULN.
     Koehenkilöille, joilla on maksan etäpesäkkeitä tai maksasyöpä: TBIL ≤ 2,5×ULN, ALT ja AST ≤ 5×ULN.
   • Munuaistoiminta: Kreatiniinin clearance ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault-kaava) tai seerumin kreatiniini < 1,5×ULN; virtsan proteiinin laadullinen ≤ 1+.
     Jos virtsan proteiinin laadullinen ≥ 2+, tarvitaan 24 tunnin virtsan proteiinin määrällinen testi; tutkijat tekevät rekrytointipäätöksen testitulosten perusteella.
   • Hyytymistoiminta: Protrombiiniaika (PT) ≤ 1,5×ULN; kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5×ULN ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤ 1,5×ULN.
     (INR < 2,5×ULN koehenkilöille, jotka saavat antikoagulanttihoidon)
9. Naissukupuolen hedelmällisessä iässä olevien koehenkilöiden on suoritettava seerumin raskaustesti 7 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen antamisen alkamista, tulosten oltava negatiiviset; ja suostutaan käyttämään lääketieteellisesti hyväksyttyä erittäin tehokasta ehkäisyvälinettä (esim. kohdun sisäinen laite, ehkäisypillerit tai kondomit) tutkimuksen aikana ja 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.
   Miespuoliset koehenkilöt, joiden kumppanit ovat hedelmällisessä iässä, suostuvat käyttämään tehokasta ehkäisyä tutkimuksen aikana ja 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.
   Imetysvaiheessa olevien naisten on suostuttava lopettamaan imetys tutkimuksen aikana ja 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.

10. Vaihe Ib -tutkimus: Täyttää minkä tahansa seuraavista ehdoista:

    • Aiemmin vahvistettu c-MET-positiivinen; keuhkosyöpäkohortti vaatii EGFR-villityypin.
    • Koehenkilöiden kasvainkudosnäytteiden keräämisen jälkeen vahvistettu c-MET-positiivinen keskuslaboratorion testauksella.
      Vaatimukset koehenkilöille kasvainnäytteiden antamisesta: parafiinikuutiot 2 vuoden sisällä; parafiiniin upotetut viipaleet 6 kuukauden sisällä (vähintään 5 viipaletta) tai tuore kudos jne.; näytteiden kasvainsolujen osuus ≥ 20 %.
      (Jos kasvainnäytteet ylittävät yllä olevat aikavaatimukset, sallitaan sponsorin kanssa keskustelu hyväksyttävyyden määrittämiseksi)
    • c-MET-positiivisen määritelmä: IHC ≥ 2+; tai FISH-amplifikaatio (GCN ≥ 5).

Poissulkemiskriteerit:

1. Aiempi tai nykyinen historia muun tyyppisistä pahanlaatuisista kasvaimista, lukuun ottamatta seuraavia tilanteita:

   • Parantunut ihon basalisolukarsinooma, pinnallinen virtsarakon syöpä, ihon levyepiteelisoluinen karsinooma, kohdunkaulan in situ -karsinooma tai rinnan in situ -karsinooma.
   • Toissijainen primaarinen syöpä, joka on parannettu ilman uusiutumista 5 vuoden sisällä.
2. Koehenkilöt, joilla on allergia tutkimuslääkkeen mihin tahansa ainesosaan tai vakavien allergioiden historia.

3. Saanut minkä tahansa seuraavista hoidoista tai lääkkeistä ennen ensimmäistä tutkimushoitoa:

   • Suuri leikkaus tai vakava vamma 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antamista (suuri leikkaus määritellään minkä tahranaiseksi invasiiviseksi leikkaukseksi, joka sisältää laajan resektion tai mesoteelibarrierien, kuten keuhkopussin, vatsaontelon tai aivokalvojen, avaamisen; kudosbiopsia diagnoosia varten on kuitenkin sallittu.
     Vakava vamma viittaa parantumattomiin haavoihin, haavoihin tai murtumiin).
   • Kiinalainen perinnelääkitys (mukaan lukien valmisteet kiinalaisesta lääkekasvista), jolla on antikasvainindikaatioita, 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antamista.
   • Antikasvainhoito (mukaan lukien kemoterapia, sädehoito, immunoterapia, kohdennettu hoito, biohoito tai kasvainembolisaatio) 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta tai 2 terapeuttisen lääkkeen puoliintumisajan sisällä (kumpi on lyhyempi).
   • Voimakkaat CYP3A4-induktorit tai -inhibiittorit 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta ja alle 5 puoliintumisajan.
   • Lääkkeet, joiden tiedetään pidentävän merkittävästi QT-väliä (esim. luokan Ia ja III antiarytmiset lääkkeet) 1 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta.
4. Koehenkilöt, joilla on aivokalvometastaasi.

5. Koehenkilöt, joilla on historia muista keskushermoston (CNS) etäpesäkkeistä tai selkäydinpuristuksesta; rekrytointi sallitaan, jos seuraavat ehdot täyttyvät:

   • Selvästi saanut hoitoa ja kliinisesti vakaa 4 viikon ajan ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antamista, kun antikonvulsantit ja steroidit on lopetettu (kliininen vakaus määritellään ilman kliinisiä oireita, kuten kohonnutta aivonpainetta tai neurologisia oireita 4 viikon sisällä ja kuvantamisessa vakaita leesioita 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta).
   • Koehenkilöille, joilla on aivometastaasi: Väli kokoaivosädehoidosta (WBRT) ensimmäiseen tutkimushoitoannokseen ≥ 21 päivää; väli stereotaktisesta radiosurgiasta (SRS) ensimmäiseen tutkimushoitoannokseen ≥ 7 päivää; tai väli kirurgisesta resektiosta ensimmäiseen tutkimushoitoannokseen ≥ 28 päivää.
6. Edistyneet koehenkilöt, joilla on oireileva sisäelinten levinneisyys, jolla on riski hengenvaarallisille komplikaatioille lyhyellä aikavälillä; koehenkilöt, joille on tehty vähintään kaksi pistausdreenauksia 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta; tai koehenkilöt, joille on tehty yksi pistausdreenaus, mutta joilla on epävakaa pleura-, peritoneaali- tai perikardiaefuusio.

7. Sydän- ja verisuonitaudit täyttävät minkä tahansa seuraavista 6 kuukauden sisällä seulonnasta:

   • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Association (NYHA) -luokalla ≥ III.
   • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 %.
   • Vakava arytmia, joka vaatii lääkehoitoa.
   • QTcF (Fridericia-kaava) > 450 millisekuntia tai riskitekijät torsades de pointesille (TdP), kuten tutkijoiden arvioima kliinisesti merkittävä hypokalemia (esim. CTCAE-vaikeusaste ≥ aste 3 tai vaatii laskimonsisäistä hoitoa), pitkän QT-oireyhtymän perhehistoria tai arytmian perhehistoria (esim. Wolff-Parkinson-White-oireyhtymä).
   • Sydäninfarkti, vakava/epävakaa rintakipu 6 kuukauden sisällä ennen lääkkeen antamista.
   • Historia asteen ≥ 3 tromboembolisista tapahtumista viimeisten 2 vuoden aikana tai trombolysiä korkean tromboosiriskin vuoksi.
8. Muiden vakavien sairauksien esiintyminen, mukaan lukien maksasairaus, munuaissairaus, neuropsykiatrinen sairaus, endokriininen sairaus, verisairaus ja immuunijärjestelmän sairaus, jotka tutkijat arvioivat vaikuttavan tutkimukseen osallistumiseen.
9. Kilpirauhasen tai lisäkilpirauhasen suurentuminen.
10. Nykyinen akuutti keuhkosairaus, interstitionaalikeuhkosairaus tai keuhkokuume, keuhkofibroosi, akuutti keuhkosairaus jne., lukuun ottamatta sädehoidon aiheuttamaa paikallista interstitionaalikeuhkokuumetta.
11. Koehenkilöt, joilla on selvä ruoansulatuskanavan verenvuototaipumus, mukaan lukien seuraavat tilanteet: Historia melenasta tai hematemeesista 2 kuukauden sisällä; tutkijat arvioivat, että massiivinen ruoansulatuskanavan verenvuoto voi esiintyä.
12. Aiempi tai nykyinen historia asteen ≥ 3 ruoansulatuskanavan perforaatiosta tai sisäelimen fistulasta.
13. Edellisen hoidon haittavaikutukset eivät ole palautuneet ≤ asteeseen 1, lukuun ottamatta kaljuutta, kliinisesti merkityksettömiä poikkeavia laboratoriolöydöksiä liittyen sairauteen, hormonikorvaushoidolla stabiloitua kilpirauhasen vajaatoimintaa ja muita myrkyllisyyksiä, joilla tutkijoiden mukaan ei ole turvallisuusriskejä.

14. Aktiivisen infektion todisteet:

    • Hepatitti B (samanaikainen positiivisuus HBsAg:lle ja HBV-DNA ≥ 2000 IU/ml).
    • Hepatitti C (samanaikainen positiivisuus HCV-vasta-aineelle (HCV-Ab) ja HCV-RNA yli analyysimenetelmän havaintorajan).
    • Systeminen anti-infektiivinen hoito ≥ 7 päivää 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta tai selittämätön kuume > 38,5 °C seulonnassa/ennen ensimmäistä annosta (tutkijoiden arvioiman kasvainperäinen kuume on sallittu).
    • Aktiivinen tuberkuloosi-infektio, joka havaittiin sairaushistorian tai CT-tutkimuksen perusteella, tai historia aktiivisesta tuberkuloosi-infektiosta 1 vuoden sisällä ennen rekrytointia, tai historia aktiivisesta tuberkuloosi-infektiosta yli 1 vuotta sitten ilman säännöllistä hoitoa.
15. Positiivinen ihmisen immunikatoviruksen (HIV RNA) tai pallidum-vasta-aineen suhteen.
16. Aiempi selvä historia neurologisista tai psyykkisistä häiriöistä, mukaan lukien epilepsia tai dementia.
17. Saanut minkä tahansa tutkittavan lääkkeen 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta tai osallistuu samanaikaisesti toiseen kliiniseen tutkimukseen (poikkeukset: koehenkilöt, jotka osallistuvat havainnollisiin, ei-interventiivisiin kliinisiin tutkimuksiin tai interventiivisten kliinisten tutkimusten seurantajaksolla; tai viimeinen tutkimuslääkeannos annettiin yli 5 puoliintumisajan sitten).
18. Koehenkilöt, jotka tutkijat arvioivat sopimattomiksi tutkimukseen sisällytettäviksi.