En undersøgelse af TPD3310 hos patienter med fremskredne ondartede svulster

Inklusionskriterier:

1. Frivilligt underskrive informeret samtykkeformular og følge protokolkrav.
2. Alder 18 til 75 (begge inklusive), mand eller kvinde, uanset race.
3. Forventet overlevelsesperiode ≥ 12 uger.
4. ECOG PS-score ≤1.

5. Fase Ia-studie:

   • Patienter med patologisk eller cytologisk bekræftet avanceret malign solid tumor (ikke begrænset til lungekræft, mavekræft, leverkræft og galdegangskræft, spiserørskræft, bugspytkirtelkræft og nyrekræft), som har progressiv sygdom på trods af standardbehandling, er intolerante over for standardbehandling eller mangler effektiv standardbehandling; c-MET-positive patienter foretrækkes.
   Mindst én målebar læsion, der opfylder RECIST v1.1-kriterier;

   Fase Ib-studie:

   • Kohorte A (histologisk eller cytologisk bekræftet lungekræft, mislykket eller intolerant over for standardbehandling, EGFR-vildtype, c-MET-positiv.
     Undersøgere kan justere inddragelseskriterier efter kommunikation med sponsor baseret på forsøgspersoners effektresponser under forsøget.),
     Kohorte B (histologisk eller cytologisk bekræftet spiserørskræft, mislykket eller intolerant over for standardbehandling, c-MET-positiv.
     Undersøgere kan justere inddragelseskriterier efter kommunikation med sponsor baseret på forsøgspersoners effektresponser under forsøget.),
     Kohorte C (histologisk eller cytologisk bekræftet mavekræft (inklusive gastroøsofageal overgangsadenokarcinom), mislykket eller intolerant over for standardbehandling, c-MET-positiv.
     Undersøgere kan justere inddragelseskriterier efter kommunikation med sponsor baseret på forsøgspersoners effektresponser under forsøget.),
     Kohorte D (histologisk eller cytologisk bekræftet leverkræft og galdegangskræft, mislykket eller intolerant over for standardbehandling, c-MET-positiv.
     Undersøgere kan justere inddragelseskriterier efter kommunikation med sponsor baseret på forsøgspersoners effektresponser under forsøget.),
     Kohorte E (histologisk eller cytologisk bekræftet bugspytkirtelkræft, mislykket eller intolerant over for standardbehandling, c-MET-positiv. Undersøgere kan justere inddragelseskriterier efter kommunikation med sponsor baseret på forsøgspersoners effektresponser under forsøget.),
     Kohorte F (histologisk eller cytologisk bekræftet nyrekræft, mislykket eller intolerant over for standardbehandling, c-MET-positiv.
     Undersøgere kan justere inddragelseskriterier efter kommunikation med sponsor baseret på forsøgspersoners effektresponser under forsøget.)
     eller andre følsomme tumortyper identificeret i fase Ia-forsøg.
   • Hver kohorte af deltagere havde mindst én målebar læsion, der opfyldte RECIST v1.1-kriterier.
6. Genoprettet fra toksiske virkninger af tidligere sidste behandling før første dosis (CTCAE ≤ Grad 1, undtagen særlige tilfælde som hårtab og hyperpigmentering); desuden vurderer undersøgere, at den tilsvarende AE ikke har sikkerhedsrisici.
7. Systolisk blodtryk ≤ 160 mmHg, diastolisk blodtryk ≤ 100 mmHg, og ingen ændringer i antihypertensive lægemidler og doser inden for 7 dage før første dosis.

8. Organ- og knoglemarvsfunktion skal opfylde følgende krav:

   • Knoglemarv: Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5×10⁹/L, trombocytantal ≥ 75×10⁹/L, hæmoglobin ≥ 90 g/L; ingen blodtransfusion eller biologisk responsmodifikator (f.eks. granulocytkolonistimulerende faktor, erytropoietin, interleukin-11, etc.) behandling inden for 14 dage før første dosis.
   • Leverfunktion: Ingen historie med cirrose (dvs. ingen dekompenseret cirrose Child-Pugh Klasse B eller C).
     For forsøgspersoner uden levermetastase: serum total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5×øvre grænse for normal (ULN) (≤ 2,0×ULN for Gilberts syndrom), alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5×ULN.
     For forsøgspersoner med levermetastase eller leverkræft: TBIL ≤ 2,5×ULN, ALT og AST ≤ 5×ULN.
   • Nyrefunktion: Kreatininclearance ≥ 50 mL/min (Cockcroft-Gault formel) eller serumkreatinin < 1,5×ULN; urinprotein kvalitativ ≤ 1+.
     Hvis urinprotein kvalitativ ≥ 2+, kræves 24-timers urinprotein kvantitativ test; undersøgere foretager inddragelsesvurdering baseret på testresultater.
   • Koagulationsfunktion: Prothrombintid (PT) ≤ 1,5×ULN; international normaliseret ratio (INR) ≤ 1,5×ULN, og aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5×ULN.
     (INR < 2,5×ULN for forsøgspersoner, der modtager antikoagulerende behandling)
9. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal gennemgå serumgraviditetstest inden for 7 dage før start af studielægemiddeladministration, med negative resultater; og acceptere at bruge en medicinsk godkendt højeffektiv præventionsmetode (f.eks. spiral, p-piller eller kondomer) under studiet og inden for 3 måneder efter sidste dosis af studielægemiddel.
   Mandlige forsøgspersoner, hvis partnere er i den fødedygtige alder, skal acceptere at bruge effektiv prævention under studiet og inden for 3 måneder efter sidste dosis af studielægemiddel.
   Ammede kvinder skal acceptere at stoppe amning under studiet og inden for 3 måneder efter sidste dosis af studielægemiddel.

10. Fase Ib-forsøg: Opfyld enhver af følgende betingelser:

    • Tidligere bekræftet c-MET-positiv; lungekræftkohorte kræver EGFR-vildtype.
    • Efter indsamling af forsøgspersoners tumorvævprøver, bekræftet c-MET-positiv ved central laboratorietest.
      Krav til forsøgspersoner for at levere tumorprøver: parafinblokke inden for 2 år; parafinindlejrede snit inden for 6 måneder (mindst 5 skiver), eller friskt væv, etc.; tumorcelleandel i prøver ≥ 20%.
      (Hvis tumorprøver overskrider ovenstående tidskrav, tillades kommunikation med sponsor for at fastslå acceptabilitet)
    • Definition af c-MET-positiv: IHC ≥ 2+; eller FISH-amplifikation (GCN ≥ 5).

Eksklusionskriterier:

1. Tidligere eller nuværende historie med andre typer maligne tumorer, undtagen følgende situationer:

   • Kurativt behandlet basalcellecarcinom i huden, overfladisk blærekræft, pladecellecarcinom i huden, carcinoma in situ i livmoderhalsen eller carcinoma in situ i brystet.
   • Sekundær primær kræft, der er helbredt uden recidiv inden for 5 år.
2. Forsøgspersoner allergiske over for enhver komponent af studielægemidlet eller med historie for svære allergier.

3. Modtaget enhver af følgende behandlinger eller lægemidler før første studievehandling:

   • Større operation eller svær traume inden for 4 uger før første studielægemiddeladministration (større operation defineres som enhver invasiv operation, der involverer omfattende resektion eller åbning af mesotelbarrierer som pleuralhule, peritoneumhule eller meninges; dog tillades vævsbiopsi til diagnostiske formål.
     Svær traume refererer til ulægte sår, ulcerationer eller frakturer).
   • Traditionel kinesisk medicin (inklusive patentmedicin) med antikræftindikationer inden for 2 uger før første studielægemiddeladministration.
   • Antikræftbehandling (inklusive kemoterapi, stråleterapi, immunterapi, målrettet terapi, bioterapi eller tumorembolisering) inden for 2 uger før første dosis eller inden for 2 halveringstider for det terapeutiske lægemiddel (alt efter hvad der er kortere).
   • Stærke CYP3A4-inducere eller -hæmmere inden for 2 uger før første dosis og i mindre end 5 halveringstider.
   • Lægemidler kendt for at forlænge QT-intervallet signifikant (f.eks. Klasse Ia og III antiarytmika) inden for 1 uge før første dosis.
4. Forsøgspersoner med meningeal metastase.

5. Forsøgspersoner med historie for andre centrale nervesystem (CNS) metastaser eller rygmarvskompression; inddragelse tillades, hvis følgende betingelser er opfyldt:

   • Klart modtaget behandling og klinisk stabil efter afbrydelse af antikonvulsiva og steroider i 4 uger før første studielægemiddeladministration (klinisk stabilitet defineres som ingen kliniske ledsagende symptomer som øget intrakranielt tryk eller neurologiske symptomer inden for 4 uger og billeddannelse, der antyder stabile læsioner inden for 4 uger før første dosis).
   • For forsøgspersoner med hjernemetastase: Interval fra helhjernestrålebehandling (WBRT) til første studievehandlingsadministration ≥ 21 dage; interval fra stereotaktisk radiokirurgi (SRS) til første studievehandlingsadministration ≥ 7 dage; eller interval fra kirurgisk resektion til første studievehandlingsadministration ≥ 28 dage.
6. Avancerede forsøgspersoner med symptomatisk visceral udbredelse med risiko for livstruende komplikationer på kort sigt; forsøgspersoner, der gennemgik mindst to punkteringsdrainager inden for 4 uger før første dosis; eller forsøgspersoner, der gennemgik én punkteringsdrainage, men med ustabil pleural effusion, peritoneale effusion eller pericardial effusion.

7. Kardiovaskulære sygdomme, der opfylder enhver af følgende inden for 6 måneder før screening:

   • Kongestiv hjertesvigt med New York Heart Association (NYHA) Klasse ≥ III.
   • Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 50%.
   • Svær arytmi, der kræver lægemiddelbehandling.
   • QTcF (Fridericia formel) > 450 millisekunder, eller risikofaktorer for torsades de pointes (TdP), såsom klinisk signifikant hypokalæmi (f.eks. CTCAE sværhedsgrad ≥ Grad 3 eller krævende intravenøs behandling) vurderet af undersøgere, familiehistorie med langt QT-syndrom eller familiehistorie med arytmi (f.eks. Wolff-Parkinson-White syndrom).
   • Myokardieinfarkt, svær/ustabil angina pectoris inden for 6 måneder før administration.
   • Historie med Grad ≥ 3 tromboemboliske hændelser inden for de sidste 2 år, eller modtaget trombolyse på grund af høj tromboserisiko.
8. Tilstedeværelse af andre alvorlige sygdomme, inklusive leversygdom, nyresygdom, neuropsykiatrisk sygdom, endokrin sygdom, hæmatologisk sygdom og immunsystemsygdom, som undersøgere vurderer vil påvirke deltagelse i studiet.
9. Forstørrelse af skjoldbruskkirtlen eller biskjoldbruskkirtlen.
10. Nuværende akut lungesygdom, interstitiel lungesygdom eller lungebetændelse, lungefibrose, akut lungesygdom, etc., ekskluderende lokal interstitiel lungebetændelse induceret af stråleterapi.
11. Forsøgspersoner med klar gastrointestinal blødningstendens, inklusive følgende situationer: Historie med melæna eller hematemese inden for 2 måneder; undersøgere vurderer, at massiv gastrointestinal blødning kan forekomme.
12. Tidligere eller nuværende historie med Grad ≥ 3 gastrointestinal perforation eller visceralfistel.
13. Bivirkninger fra tidligere behandling mislykkedes med at genoprette til ≤ Grad 1, undtagen hårtab, klinisk insignifikante abnorme laboratoriefund relateret til sygdommen, hypothyreose stabiliseret ved hormonerstatningsterapi og andre toksiciteter uden sikkerhedsrisici vurderet af undersøgere.

14. Bevis for aktiv infektion:

    • Hepatitis B (samtidig positivitet for HBsAg og HBV-DNA ≥ 2000 IU/ml).
    • Hepatitis C (samtidig positivitet for HCV-antistof (HCV-Ab) og HCV-RNA over den nedre detektionsgrænse for analysemetoden).
    • Systemisk antiinfektiv behandling i ≥ 7 dage inden for 4 uger før første dosis, eller uforklarlig feber > 38,5°C under screening/før første dosis (feber forårsaget af tumorer tillades som vurderet af undersøgere).
    • Aktiv lungetuberkuloseinfektion detekteret ved sygehistorie eller CT-undersøgelse, eller historie med aktiv lungetuberkuloseinfektion inden for 1 år før inddragelse, eller historie med aktiv lungetuberkuloseinfektion mere end 1 år siden uden regelmæssig behandling.
15. Positiv for humant immundefektvirus (HIV RNA) eller Treponema pallidum-antistof.
16. Tidligere klar historie med neurologiske eller psykiatriske lidelser, inklusive epilepsi eller demens.
17. Modtaget ethvert forsøgslægemiddel inden for 4 uger før første dosis, eller samtidig deltagelse i et andet klinisk studie (undtagelser: forsøgspersoner, der deltager i observations-, ikke-interventionelle kliniske studier, eller i opfølgningsperioden af interventionelle kliniske studier; eller sidste studielægemiddeladministration var mere end 5 halveringstider siden).
18. Forsøgspersoner vurderet af undersøgere som uegnede til inddragelse i studiet.