Une étude du TPD3310 chez les patients atteints de tumeurs malignes avancées

Critères d'inclusion :

1. Signer volontairement le formulaire de consentement éclairé et respecter les exigences du protocole.
2. Âgés de 18 à 75 ans (inclus), hommes ou femmes, quelle que soit l'origine ethnique.
3. Période de survie attendue ≥ 12 semaines.
4. Score ECOG PS ≤ 1.

5. Étude de phase Ia :

   • Patients atteints de tumeurs solides malignes avancées confirmées par pathologie ou cytologie (non limitées au cancer du poumon, cancer gastrique, cancer du foie et cholangiocarcinome, cancer de l'œsophage, cancer du pancréas et cancer rénal) présentant une maladie progressive malgré un traitement standard, intolérants au traitement standard, ou sans traitement standard efficace ; les patients c-MET positifs sont préférés.
   Au moins une lésion mesurable répondant aux critères RECIST v1.1 ;

   Étude de phase Ib :

   • Cohorte A (cancer du poumon confirmé histologiquement ou cytologiquement, échec ou intolérance au traitement standard, EGFR de type sauvage, c-MET positif.
     Les investigateurs peuvent ajuster les critères d'inclusion après communication avec le promoteur en fonction des réponses d'efficacité des sujets pendant l'essai.),
     Cohorte B (cancer de l'œsophage confirmé histologiquement ou cytologiquement, échec ou intolérance au traitement standard, c-MET positif.
     Les investigateurs peuvent ajuster les critères d'inclusion après communication avec le promoteur en fonction des réponses d'efficacité des sujets pendant l'essai.),
     Cohorte C (cancer gastrique confirmé histologiquement ou cytologiquement (y compris l'adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne), échec ou intolérance au traitement standard, c-MET positif.
     Les investigateurs peuvent ajuster les critères d'inclusion après communication avec le promoteur en fonction des réponses d'efficacité des sujets pendant l'essai.),
     Cohorte D (cancer du foie et cholangiocarcinome confirmés histologiquement ou cytologiquement, échec ou intolérance au traitement standard, c-MET positif.
     Les investigateurs peuvent ajuster les critères d'inclusion après communication avec le promoteur en fonction des réponses d'efficacité des sujets pendant l'essai.),
     Cohorte E (cancer du pancréas confirmé histologiquement ou cytologiquement, échec ou intolérance au traitement standard, c-MET positif. Les investigateurs peuvent ajuster les critères d'inclusion après communication avec le promoteur en fonction des réponses d'efficacité des sujets pendant l'essai.),
     Cohorte F (cancer rénal confirmé histologiquement ou cytologiquement, échec ou intolérance au traitement standard, c-MET positif.
     Les investigateurs peuvent ajuster les critères d'inclusion après communication avec le promoteur en fonction des réponses d'efficacité des sujets pendant l'essai.)
     ou autres types tumoraux sensibles identifiés dans l'essai de phase Ia.
   • Chaque cohorte de participants présentait au moins une lésion mesurable répondant aux critères de RECIST v1.1.
6. Récupération des effets toxiques du dernier traitement précédent avant la première dose (CTCAE ≤ Grade 1, sauf cas particuliers tels que l'alopécie et l'hyperpigmentation) ; de plus, les investigateurs jugent que l'EA correspondant ne présente pas de risques de sécurité.
7. Pression artérielle systolique ≤ 160 mmHg, pression artérielle diastolique ≤ 100 mmHg, et aucun changement dans les médicaments antihypertenseurs et leurs dosages dans les 7 jours précédant la première dose.

8. La fonction des organes et de la moelle osseuse doit répondre aux exigences suivantes :

   • Moelle osseuse : Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5×10⁹/L, numération plaquettaire ≥ 75×10⁹/L, hémoglobine ≥ 90 g/L ; aucune transfusion sanguine ou traitement par modulateur de la réponse biologique (par exemple, facteur de stimulation des colonies de granulocytes, érythropoïétine, interleukine-11, etc.) dans les 14 jours précédant la première dose.
   • Fonction hépatique : Aucun antécédent de cirrhose (c'est-à-dire pas de cirrhose décompensée Child-Pugh Classe B ou C).
     Pour les sujets sans métastase hépatique : bilirubine totale sérique (TBIL) ≤ 1,5×limite supérieure de la normale (LSN) (≤ 2,0×LSN pour le syndrome de Gilbert), alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5×LSN.
     Pour les sujets avec métastase hépatique ou cancer du foie : TBIL ≤ 2,5×LSN, ALT et AST ≤ 5×LSN.
   • Fonction rénale : Clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min (formule de Cockcroft-Gault) ou créatinine sérique < 1,5×LSN ; protéinurie qualitative ≤ 1+.
     Si la protéinurie qualitative ≥ 2+, un test quantitatif des protéines urinaires sur 24 heures est requis ; les investigateurs jugent de l'inclusion en fonction des résultats du test.
   • Fonction de coagulation : Temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5×LSN ; rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5×LSN, et temps de céphaline activée (APTT) ≤ 1,5×LSN.
     (INR < 2,5×LSN pour les sujets sous traitement anticoagulant)
9. Les sujets féminins en âge de procréer doivent subir un test de grossesse sérique dans les 7 jours précédant le début de l'administration du médicament à l'étude, avec des résultats négatifs ; et accepter d'utiliser une méthode contraceptive hautement efficace approuvée médicalement (par exemple, dispositif intra-utérin, pilules contraceptives, ou préservatifs) pendant l'étude et dans les 3 mois suivant la dernière dose du médicament à l'étude.
   Les sujets masculins dont les partenaires sont en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception efficace pendant l'étude et dans les 3 mois suivant la dernière dose du médicament à l'étude.
   Les femmes allaitantes doivent accepter d'interrompre l'allaitement pendant l'étude et dans les 3 mois suivant la dernière dose du médicament à l'étude.

10. Essai de phase Ib : Remplir l'une des conditions suivantes :

    • Précédemment confirmé c-MET positif ; la cohorte cancer du poumon nécessite EGFR de type sauvage.
    • Après collecte d'échantillons de tissu tumoral des sujets, confirmation c-MET positif par test du laboratoire central.
      Exigences pour que les sujets fournissent des échantillons tumoraux : blocs de paraffine datant de moins de 2 ans ; coupes enrobées de paraffine datant de moins de 6 mois (au moins 5 coupes), ou tissu frais, etc. ; proportion de cellules tumorales dans les échantillons ≥ 20 %.
      (Si les échantillons tumoraux dépassent les exigences de temps ci-dessus, une communication avec le promoteur est autorisée pour déterminer l'acceptabilité)
    • Définition de c-MET positif : IHC ≥ 2+ ; ou amplification FISH (GCN ≥ 5).

Critères d'exclusion :

1. Antécédents passés ou actuels d'autres types de tumeurs malignes, sauf dans les situations suivantes :

   • Carcinome basocellulaire de la peau traité curativement, cancer superficiel de la vessie, carcinome épidermoïde cutané, carcinome in situ du col de l'utérus, ou carcinome in situ du sein.
   • Deuxième cancer primaire guéri sans récidive depuis 5 ans.
2. Sujets allergiques à tout composant du médicament à l'étude ou avec antécédents d'allergies sévères.

3. A reçu l'un des traitements ou médicaments suivants avant le premier traitement à l'étude :

   • Chirurgie majeure ou traumatisme sévère dans les 4 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude (la chirurgie majeure est définie comme toute intervention invasive impliquant une résection étendue ou l'ouverture de barrières mésothéliales telles que la cavité pleurale, la cavité péritonéale, ou les méninges ; cependant, une biopsie tissulaire à des fins diagnostiques est autorisée.
     Un traumatisme sévère fait référence à des plaies, ulcères, ou fractures non cicatrisés).
   • Médecine traditionnelle chinoise (y compris les médicaments chinois brevetés) avec des indications antitumorales dans les 2 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude.
   • Traitement antitumoral (y compris chimiothérapie, radiothérapie, immunothérapie, thérapie ciblée, biothérapie, ou embolisation tumorale) dans les 2 semaines précédant la première dose ou dans les 2 demi-vies du médicament thérapeutique (la période la plus courte étant retenue).
   • Inducteurs ou inhibiteurs puissants du CYP3A4 dans les 2 semaines précédant la première dose et pendant moins de 5 demi-vies.
   • Médicaments connus pour prolonger significativement l'intervalle QT (par exemple, médicaments antiarythmiques de classe Ia et III) dans la semaine précédant la première dose.
4. Sujets avec métastases méningées.

5. Sujets avec antécédents d'autres métastases du système nerveux central (SNC) ou de compression médullaire ; l'inclusion est autorisée si les conditions suivantes sont remplies :

   • Clairement traité et cliniquement stable après arrêt des anticonvulsivants et stéroïdes pendant 4 semaines avant la première administration du médicament à l'étude (la stabilité clinique est définie comme l'absence de symptômes cliniques accompagnateurs tels qu'une augmentation de la pression intracrânienne ou des symptômes neurologiques dans les 4 semaines et une imagerie suggérant des lésions stables dans les 4 semaines précédant la première dose).
   • Pour les sujets avec métastase cérébrale : Intervalle entre la radiothérapie panencéphalique (WBRT) et la première administration du traitement à l'étude ≥ 21 jours ; intervalle entre la radiochirurgie stéréotaxique (SRS) et la première administration du traitement à l'étude ≥ 7 jours ; ou intervalle entre la résection chirurgicale et la première administration du traitement à l'étude ≥ 28 jours.
6. Sujets avancés avec dissémination viscérale symptomatique présentant un risque de complications potentiellement mortelles à court terme ; sujets ayant subi au moins deux ponctions drainantes dans les 4 semaines précédant la première dose ; ou sujets ayant subi une ponction drainage mais avec un épanchement pleural, péritonéal, ou péricardique instable.

7. Maladies cardiovasculaires répondant à l'une des conditions suivantes dans les 6 mois précédant le dépistage :

   • Insuffisance cardiaque congestive avec classe NYHA (New York Heart Association) ≥ III.
   • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %.
   • Arythmie sévère nécessitant un traitement médicamenteux.
   • QTcF (formule de Fridericia) > 450 millisecondes, ou facteurs de risque de torsades de pointes (TdP), tels qu'une hypokaliémie cliniquement significative (par exemple, sévérité CTCAE ≥ Grade 3 ou nécessitant un traitement intraveineux) jugée par les investigateurs, antécédents familiaux de syndrome du QT long, ou antécédents familiaux d'arythmie (par exemple, syndrome de Wolff-Parkinson-White).
   • Infarctus du myocarde, angine de poitrine sévère/instable dans les 6 mois précédant l'administration.
   • Antécédents d'événements thromboemboliques de Grade ≥ 3 au cours des 2 dernières années, ou recevant une thrombolyse en raison d'un risque élevé de thrombose.
8. Présence d'autres maladies graves, y compris maladie hépatique, maladie rénale, maladie neuropsychiatrique, maladie endocrinienne, maladie hématologique, et maladie du système immunitaire, que les investigateurs jugent affecteront la participation à l'étude.
9. Hypertrophie de la thyroïde ou des glandes parathyroïdes.
10. Maladie pulmonaire aiguë actuelle, maladie pulmonaire interstitielle ou pneumonie, fibrose pulmonaire, maladie pulmonaire aiguë, etc., à l'exclusion de la pneumonie interstitielle locale induite par la radiothérapie.
11. Sujets avec une tendance claire au saignement gastro-intestinal, y compris les situations suivantes : Antécédents de méléna ou d'hématémèse dans les 2 derniers mois ; les investigateurs jugent qu'un saignement gastro-intestinal massif peut survenir.
12. Antécédents passés ou actuels de perforation gastro-intestinale de Grade ≥ 3 ou de fistule viscérale.
13. Les événements indésirables du traitement précédent n'ont pas récupéré à ≤ Grade 1, sauf alopécie, résultats de laboratoire anormaux cliniquement non significatifs liés à la maladie, hypothyroïdie stabilisée par traitement hormonal substitutif, et autres toxicités sans risques de sécurité jugées par les investigateurs.

14. Preuve d'infection active :

    • Hépatite B (positivité simultanée pour HBsAg et ADN du VHB ≥ 2000 UI/ml).
    • Hépatite C (positivité simultanée pour anticorps du VHC (HCV-Ab) et ARN du VHC au-dessus de la limite inférieure de détection de la méthode analytique).
    • Traitement anti-infectieux systémique pendant ≥ 7 jours dans les 4 semaines précédant la première dose, ou fièvre inexpliquée > 38,5°C pendant le dépistage/avant la première dose (la fièvre causée par les tumeurs est autorisée selon le jugement des investigateurs).
    • Infection tuberculeuse pulmonaire active détectée par antécédents médicaux ou examen CT, ou antécédents d'infection tuberculeuse pulmonaire active dans l'année précédant l'inclusion, ou antécédents d'infection tuberculeuse pulmonaire active il y a plus d'un an sans traitement régulier.
15. Positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (ARN du VIH) ou anticorps contre Treponema pallidum.
16. Antécédents clairs de troubles neurologiques ou psychiatriques, y compris épilepsie ou démence.
17. A reçu tout médicament expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose, ou participant simultanément à une autre étude clinique (exceptions : sujets participant à des études cliniques observationnelles, non interventionnelles, ou en période de suivi d'études cliniques interventionnelles ; ou la dernière administration du médicament à l'étude date de plus de 5 demi-vies).
18. Sujets jugés par les investigateurs comme inadaptés à l'inclusion dans l'étude.