Un estudio de TPD3310 en pacientes con tumores malignos avanzados

Criterios de inclusión:

1. Firmar voluntariamente el formulario de consentimiento informado y cumplir con los requisitos del protocolo.
2. Edad de 18 a 75 años (ambos inclusive), hombres o mujeres, independientemente de la raza.
3. Período de supervivencia esperado ≥ 12 semanas.
4. Puntuación ECOG PS ≤ 1.

5. Estudio de fase Ia:

   • Pacientes con tumores sólidos malignos avanzados confirmados patológica o citológicamente (no limitados a cáncer de pulmón, cáncer gástrico, cáncer de hígado y colangiocarcinoma, cáncer de esófago, cáncer de páncreas y cáncer renal) que presentan enfermedad progresiva a pesar del tratamiento estándar, son intolerantes al tratamiento estándar o carecen de un tratamiento estándar eficaz; se prefieren pacientes positivos para c-MET. Al menos una lesión medible que cumpla los criterios RECIST v1.1;

   Estudio de fase Ib:

   • Cohorte A (cáncer de pulmón confirmado histológica o citológicamente, fracaso o intolerancia al tratamiento estándar, EGFR de tipo salvaje, positivo para c-MET. Los investigadores pueden ajustar los criterios de inclusión tras comunicarse con el promotor basándose en las respuestas de eficacia de los sujetos durante el ensayo.), Cohorte B (cáncer de esófago confirmado histológica o citológicamente, fracaso o intolerancia al tratamiento estándar, positivo para c-MET. Los investigadores pueden ajustar los criterios de inclusión tras comunicarse con el promotor basándose en las respuestas de eficacia de los sujetos durante el ensayo.), Cohorte C (cáncer gástrico confirmado histológica o citológicamente (incluyendo adenocarcinoma de la unión gastroesofágica), fracaso o intolerancia al tratamiento estándar, positivo para c-MET. Los investigadores pueden ajustar los criterios de inclusión tras comunicarse con el promotor basándose en las respuestas de eficacia de los sujetos durante el ensayo.), Cohorte D (cáncer de hígado y colangiocarcinoma confirmados histológica o citológicamente, fracaso o intolerancia al tratamiento estándar, positivo para c-MET. Los investigadores pueden ajustar los criterios de inclusión tras comunicarse con el promotor basándose en las respuestas de eficacia de los sujetos durante el ensayo.), Cohorte E (cáncer de páncreas confirmado histológica o citológicamente, fracaso o intolerancia al tratamiento estándar, positivo para c-MET. Los investigadores pueden ajustar los criterios de inclusión tras comunicarse con el promotor basándose en las respuestas de eficacia de los sujetos durante el ensayo.), Cohorte F (cáncer renal confirmado histológica o citológicamente, fracaso o intolerancia al tratamiento estándar, positivo para c-MET. Los investigadores pueden ajustar los criterios de inclusión tras comunicarse con el promotor basándose en las respuestas de eficacia de los sujetos durante el ensayo.) o otros tipos de tumores sensibles identificados en el ensayo de fase Ia.
   • Cada cohorte de participantes tenía al menos una lesión medible que cumplía los criterios de RECIST v1.1.
6. Recuperación de los efectos tóxicos del último tratamiento previo antes de la primera dosis (CTCAE ≤ Grado 1, excepto casos especiales como alopecia e hiperpigmentación); además, los investigadores consideran que el evento adverso correspondiente no presenta riesgos de seguridad.
7. Presión arterial sistólica ≤ 160 mmHg, presión arterial diastólica ≤ 100 mmHg, y sin cambios en los fármacos antihipertensivos y sus dosis dentro de los 7 días antes de la primera dosis.

8. La función orgánica y de la médula ósea debe cumplir los siguientes requisitos:

   • Médula ósea: recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5×10⁹/L, recuento de plaquetas ≥ 75×10⁹/L, hemoglobina ≥ 90 g/L; sin transfusión de sangre o tratamiento con modificadores de la respuesta biológica (p. ej., factor estimulante de colonias de granulocitos, eritropoyetina, interleucina-11, etc.) dentro de los 14 días antes de la primera dosis.
   • Función hepática: sin antecedentes de cirrosis (es decir, sin cirrosis descompensada Clase B o C de Child-Pugh). Para sujetos sin metástasis hepática: bilirrubina total sérica (TBIL) ≤ 1,5×límite superior de lo normal (ULN) (≤ 2,0×ULN para síndrome de Gilbert), alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5×ULN. Para sujetos con metástasis hepática o cáncer de hígado: TBIL ≤ 2,5×ULN, ALT y AST ≤ 5×ULN.
   • Función renal: tasa de aclaramiento de creatinina ≥ 50 mL/min (fórmula de Cockcroft-Gault) o creatinina sérica < 1,5×ULN; proteína en orina cualitativa ≤ 1+. Si la proteína en orina cualitativa ≥ 2+, se requiere una prueba cuantitativa de proteína en orina de 24 horas; los investigadores toman la decisión de inclusión basándose en los resultados de la prueba.
   • Función de coagulación: tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5×ULN; índice internacional normalizado (INR) ≤ 1,5×ULN, y tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT) ≤ 1,5×ULN. (INR < 2,5×ULN para sujetos que reciben terapia anticoagulante)
9. Las mujeres en edad fértil deben someterse a una prueba de embarazo sérica dentro de los 7 días antes del inicio de la administración del fármaco del estudio, con resultados negativos; y aceptar usar un método anticonceptivo altamente eficaz aprobado médicamente (p. ej., dispositivo intrauterino, píldoras anticonceptivas o condones) durante el estudio y dentro de los 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Los hombres cuyas parejas están en edad fértil deben aceptar usar anticoncepción eficaz durante el estudio y dentro de los 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Las mujeres lactantes deben aceptar interrumpir la lactancia durante el estudio y dentro de los 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.

10. Ensayo de fase Ib: Cumplir cualquiera de las siguientes condiciones:

    • Confirmación previa de positividad para c-MET; la cohorte de cáncer de pulmón requiere EGFR de tipo salvaje.
    • Tras recolectar muestras de tejido tumoral de los sujetos, confirmación de positividad para c-MET mediante pruebas de laboratorio central. Requisitos para que los sujetos proporcionen muestras tumorales: bloques de parafina dentro de 2 años; secciones incluidas en parafina dentro de 6 meses (al menos 5 láminas), o tejido fresco, etc.; proporción de células tumorales en las muestras ≥ 20%. (Si las muestras tumorales exceden los requisitos de tiempo anteriores, se permite la comunicación con el promotor para determinar su aceptabilidad)
    • Definición de positividad para c-MET: IHC ≥ 2+; o amplificación por FISH (GCN ≥ 5).

Criterios de exclusión:

1. Antecedentes previos o actuales de otros tipos de tumores malignos, excepto las siguientes situaciones:

   • Carcinoma de células basales de la piel tratado curativamente, cáncer de vejiga superficial, carcinoma de células escamosas de la piel, carcinoma in situ del cuello uterino o carcinoma in situ de mama.
   • Segundo cáncer primario que ha sido curado sin recurrencia dentro de los 5 años.
2. Sujetos alérgicos a cualquier componente del fármaco del estudio o con antecedentes de alergias graves.

3. Recibió cualquiera de los siguientes tratamientos o fármacos antes del primer tratamiento del estudio:

   • Cirugía mayor o traumatismo grave dentro de las 4 semanas antes de la primera administración del fármaco del estudio (la cirugía mayor se define como cualquier cirugía invasiva que implique resección extensa o apertura de barreras mesoteliales como la cavidad pleural, peritoneal o meninges; sin embargo, se permite la biopsia de tejido con fines diagnósticos. El traumatismo grave se refiere a heridas, úlceras o fracturas no curadas).
   • Medicina tradicional china (incluyendo medicamentos chinos patentados) con indicaciones antitumorales dentro de las 2 semanas antes de la primera administración del fármaco del estudio.
   • Tratamiento antitumoral (incluyendo quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, terapia dirigida, bioterapia o embolización tumoral) dentro de las 2 semanas antes de la primera dosis o dentro de 2 vidas medias del fármaco terapéutico (lo que sea más corto).
   • Inductores o inhibidores potentes de CYP3A4 dentro de las 2 semanas antes de la primera dosis y durante menos de 5 vidas medias.
   • Fármacos conocidos por prolongar significativamente el intervalo QT (p. ej., fármacos antiarrítmicos de Clase Ia y III) dentro de 1 semana antes de la primera dosis.
4. Sujetos con metástasis meníngea.

5. Sujetos con antecedentes de otras metástasis del sistema nervioso central (SNC) o compresión medular; se permite la inclusión si se cumplen las siguientes condiciones:

   • Claramente recibieron tratamiento y están clínicamente estables después de suspender anticonvulsivos y esteroides durante 4 semanas antes de la primera administración del fármaco del estudio (la estabilidad clínica se define como la ausencia de síntomas acompañantes clínicos como aumento de la presión intracraneal o síntomas neurológicos dentro de las 4 semanas y imágenes que sugieren lesiones estables dentro de las 4 semanas antes de la primera dosis).
   • Para sujetos con metástasis cerebral: intervalo desde la radioterapia holocraneal (WBRT) hasta la primera administración del tratamiento del estudio ≥ 21 días; intervalo desde la radiocirugía estereotáctica (SRS) hasta la primera administración del tratamiento del estudio ≥ 7 días; o intervalo desde la resección quirúrgica hasta la primera administración del tratamiento del estudio ≥ 28 días.
6. Sujetos avanzados con diseminación visceral sintomática con riesgo de complicaciones potencialmente mortales a corto plazo; sujetos que se sometieron a al menos dos drenajes por punción dentro de las 4 semanas antes de la primera dosis; o sujetos que se sometieron a un drenaje por punción pero con derrame pleural, peritoneal o pericárdico inestable.

7. Enfermedades cardiovasculares que cumplen cualquiera de las siguientes dentro de los 6 meses antes del cribado:

   • Insuficiencia cardíaca congestiva con Clase de la Asociación de Nueva York para el Corazón (NYHA) ≥ III.
   • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) < 50%.
   • Arritmia grave que requiere tratamiento farmacológico.
   • QTcF (fórmula de Fridericia) > 450 milisegundos, o factores de riesgo para torsades de pointes (TdP), como hipopotasemia clínicamente significativa (p. ej., gravedad CTCAE ≥ Grado 3 o que requiera tratamiento intravenoso) según criterio de los investigadores, antecedentes familiares de síndrome de QT largo, o antecedentes familiares de arritmia (p. ej., síndrome de Wolff-Parkinson-White).
   • Infarto de miocardio, angina de pecho grave/inestable dentro de los 6 meses antes de la administración.
   • Antecedentes de eventos tromboembólicos de Grado ≥ 3 dentro de los últimos 2 años, o recibir trombolisis debido a alto riesgo de trombosis.
8. Presencia de otras enfermedades graves, incluyendo enfermedad hepática, renal, neuropsiquiátrica, endocrina, hematológica y del sistema inmunitario, que los investigadores consideren que afectarán la participación en el estudio.
9. Agrandamiento de la glándula tiroides o paratiroides.
10. Enfermedad pulmonar aguda actual, enfermedad pulmonar intersticial o neumonía, fibrosis pulmonar, enfermedad pulmonar aguda, etc., excluyendo neumonía intersticial local inducida por radioterapia.
11. Sujetos con tendencia clara a hemorragia gastrointestinal, incluyendo las siguientes situaciones: antecedentes de melena o hematemesis dentro de los 2 meses; los investigadores consideran que puede ocurrir hemorragia gastrointestinal masiva.
12. Antecedentes previos o actuales de perforación gastrointestinal o fístula visceral de Grado ≥ 3.
13. Los eventos adversos del tratamiento previo no se recuperaron a ≤ Grado 1, excepto alopecia, hallazgos de laboratorio anormales clínicamente insignificantes relacionados con la enfermedad, hipotiroidismo estabilizado por terapia de reemplazo hormonal, y otras toxicidades sin riesgos de seguridad según criterio de los investigadores.

14. Evidencia de infección activa:

    • Hepatitis B (positividad simultánea para HBsAg y ADN-VHB ≥ 2000 UI/ml).
    • Hepatitis C (positividad simultánea para anticuerpo contra VHC (HCV-Ab) y ARN-VHC por encima del límite inferior de detección del método analítico).
    • Tratamiento antiinfeccioso sistémico durante ≥ 7 días dentro de las 4 semanas antes de la primera dosis, o fiebre inexplicable > 38,5°C durante el cribado/antes de la primera dosis (se permite la fiebre causada por tumores según criterio de los investigadores).
    • Infección activa de tuberculosis pulmonar detectada por antecedentes médicos o examen por TC, o antecedentes de infección activa de tuberculosis pulmonar dentro de 1 año antes de la inclusión, o antecedentes de infección activa de tuberculosis pulmonar hace más de 1 año sin tratamiento regular.
15. Positivo para virus de inmunodeficiencia humana (ARN del VIH) o anticuerpo contra Treponema pallidum.
16. Antecedentes claros previos de trastornos neurológicos o psiquiátricos, incluyendo epilepsia o demencia.
17. Recibió cualquier fármaco en investigación dentro de las 4 semanas antes de la primera dosis, o participa concurrentemente en otro estudio clínico (excepciones: sujetos que participan en estudios clínicos observacionales, no intervencionales, o en el período de seguimiento de estudios clínicos intervencionales; o la última administración del fármaco del estudio fue hace más de 5 vidas medias).
18. Sujetos considerados por los investigadores como no aptos para inclusión en el estudio.