Een onderzoek naar TPD3310 bij patiënten met gevorderde kwaadaardige tumoren

Inclusiecriteria:

1. Vrijwillig het geïnformeerde toestemmingsformulier ondertekenen en aan de protocolvereisten voldoen.
2. Leeftijd 18 tot 75 jaar (inclusief), mannelijk of vrouwelijk, ongeacht ras.
3. Verwachte overlevingsperiode ≥ 12 weken.
4. ECOG PS-score ≤1.

5. Fase Ia-studie:

   • Patiënten met pathologisch of cytologisch bevestigde gevorderde maligne solide tumoren (niet beperkt tot longkanker, maagkanker, leverkanker en cholangiocarcinoom, slokdarmkanker, alvleesklierkanker en nierkanker) die progressieve ziekte hebben ondanks standaardbehandeling, intolerant zijn voor standaardbehandeling, of geen effectieve standaardbehandeling hebben; c-MET-positieve patiënten hebben de voorkeur.
   Ten minste één meetbare laesie die voldoet aan de RECIST v1.1-criteria;

   Fase Ib-studie:

   • Cohort A (histologisch of cytologisch bevestigde longkanker, gefaald of intolerant voor standaardbehandeling, EGFR wild-type, c-MET-positief.
     Onderzoekers kunnen de insluitingscriteria aanpassen na overleg met de sponsor op basis van de effectiviteitsresponsen van proefpersonen tijdens de studie.),
     Cohort B (histologisch of cytologisch bevestigde slokdarmkanker, gefaald of intolerant voor standaardbehandeling, c-MET-positief.
     Onderzoekers kunnen de insluitingscriteria aanpassen na overleg met de sponsor op basis van de effectiviteitsresponsen van proefpersonen tijdens de studie.),
     Cohort C (histologisch of cytologisch bevestigde maagkanker (inclusief gastro-oesofageale junctie-adenocarcinoom), gefaald of intolerant voor standaardbehandeling, c-MET-positief.
     Onderzoekers kunnen de insluitingscriteria aanpassen na overleg met de sponsor op basis van de effectiviteitsresponsen van proefpersonen tijdens de studie.),
     Cohort D (histologisch of cytologisch bevestigde leverkanker en cholangiocarcinoom, gefaald of intolerant voor standaardbehandeling, c-MET-positief.
     Onderzoekers kunnen de insluitingscriteria aanpassen na overleg met de sponsor op basis van de effectiviteitsresponsen van proefpersonen tijdens de studie.),
     Cohort E (histologisch of cytologisch bevestigde alvleesklierkanker, gefaald of intolerant voor standaardbehandeling, c-MET-positief. Onderzoekers kunnen de insluitingscriteria aanpassen na overleg met de sponsor op basis van de effectiviteitsresponsen van proefpersonen tijdens de studie.),
     Cohort F (histologisch of cytologisch bevestigde nierkanker, gefaald of intolerant voor standaardbehandeling, c-MET-positief.
     Onderzoekers kunnen de insluitingscriteria aanpassen na overleg met de sponsor op basis van de effectiviteitsresponsen van proefpersonen tijdens de studie.)
     of andere gevoelige tumortypes geïdentificeerd in de fase Ia-studie.
   • Elk cohort deelnemers had ten minste één meetbare laesie die voldeed aan de criteria van RECIST v1.1.
6. Hersteld van toxische effecten van de vorige laatste behandeling vóór de eerste dosis (CTCAE ≤ Graad 1, behalve voor speciale gevallen zoals alopecia en hyperpigmentatie); daarnaast beoordelen onderzoekers dat de bijbehorende AE geen veiligheidsrisico's heeft.
7. Systolische bloeddruk ≤ 160 mmHg, diastolische bloeddruk ≤ 100 mmHg, en geen veranderingen in antihypertensiva en doseringen binnen 7 dagen vóór de eerste dosis.

8. Orgaan- en beenmergfunctie moet voldoen aan de volgende vereisten:

   • Beenmerg: Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,5×10⁹/L, trombocytenaantal ≥ 75×10⁹/L, hemoglobine ≥ 90 g/L; geen bloedtransfusie of behandeling met biologische responsmodificatoren (bijv. granulocyt-koloniestimulerende factor, erytropoëtine, interleukine-11, enz.) binnen 14 dagen vóór de eerste dosis.
   • Leverfunctie: Geen voorgeschiedenis van cirrose (d.w.z. geen gedecompenseerde cirrose Child-Pugh Klasse B of C).
     Voor proefpersonen zonder levermetastasen: serum totaal bilirubine (TBIL) ≤ 1,5×bovengrens normaal (BGN) (≤ 2,0×BGN voor Gilbertsyndroom), alanine-aminotransferase (ALT) en aspartaat-aminotransferase (AST) ≤ 2,5×BGN.
     Voor proefpersonen met levermetastasen of leverkanker: TBIL ≤ 2,5×BGN, ALT en AST ≤ 5×BGN.
   • Nierfunctie: Creatinineklaring ≥ 50 mL/min (Cockcroft-Gault-formule) of serumcreatinine < 1,5×BGN; urineproteïne kwalitatief ≤ 1+.
     Als urineproteïne kwalitatief ≥ 2+, is 24-uurs urineproteïne kwantitatieve test vereist; onderzoekers maken insluitingsbeoordeling op basis van testresultaten.
   • Stollingsfunctie: Protrombinetijd (PT) ≤ 1,5×BGN; internationaal genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5×BGN, en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5×BGN.
     (INR < 2,5×BGN voor proefpersonen die anticoagulantia-therapie krijgen)
9. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten een serumzwangerschapstest ondergaan binnen 7 dagen vóór de start van de studie medicijntoediening, met negatieve resultaten; en instemmen met het gebruik van een medisch goedgekeurde hoog-effectieve anticonceptiemethode (bijv. spiraaltje, anticonceptiepil, of condooms) tijdens de studie en binnen 3 maanden na de laatste dosis van het studiemedicijn.
   Mannelijke proefpersonen wiens partners in de vruchtbare leeftijd zijn, moeten instemmen met effectieve anticonceptie tijdens de studie en binnen 3 maanden na de laatste dosis van het studiemedicijn.
   Zogende vrouwen moeten instemmen met het stoppen met borstvoeding tijdens de studie en binnen 3 maanden na de laatste dosis van het studiemedicijn.

10. Fase Ib-studie: Voldoen aan een van de volgende voorwaarden:

    • Eerder bevestigd c-MET-positief; longkankercohort vereist EGFR wild-type.
    • Na het verzamelen van tumorweefselmonsters van proefpersonen, bevestigd c-MET-positief door centrale laboratoriumtesten.
      Vereisten voor proefpersonen om tumormonsters te verstrekken: paraffineblokken binnen 2 jaar; paraffine-ingebedde coupes binnen 6 maanden (minstens 5 coupes), of vers weefsel, enz.; tumorcelproportie in monsters ≥ 20%.
      (Als tumormonsters bovenstaande tijdvereisten overschrijden, is overleg met de sponsor toegestaan om acceptabiliteit te bepalen)
    • Definitie van c-MET-positief: IHC ≥ 2+; of FISH-amplificatie (GCN ≥ 5).

Exclusiecriteria:

1. Eerdere of huidige voorgeschiedenis van andere typen maligne tumoren, behalve de volgende situaties:

   • Curatief behandeld basaalcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker, plaveiselcelcarcinoom van de huid, carcinoma in situ van de baarmoederhals, of carcinoma in situ van de borst.
   • Tweede primaire kanker die genezen is zonder recidief binnen 5 jaar.
2. Proefpersonen allergisch voor enig bestanddeel van het studiemedicijn of met een voorgeschiedenis van ernstige allergieën.

3. Ontving een van de volgende behandelingen of medicijnen vóór de eerste studiebehandeling:

   • Grote chirurgie of ernstig trauma binnen 4 weken vóór de eerste studiemedicijntoediening (grote chirurgie wordt gedefinieerd als elke invasieve chirurgie met uitgebreide resectie of opening van mesotheliale barrières zoals pleuraholte, peritoneale holte, of meninges; echter, weefselbiopsie voor diagnostische doeleinden is toegestaan.
     Ernstig trauma verwijst naar niet-genezende wonden, zweren, of fracturen).
   • Traditionele Chinese geneeskunde (inclusief Chinese patentgeneesmiddelen) met antitumorindicaties binnen 2 weken vóór de eerste studiemedicijntoediening.
   • Antitumourbehandeling (inclusief chemotherapie, radiotherapie, immunotherapie, doelgerichte therapie, biotherapie, of tumorembolisatie) binnen 2 weken vóór de eerste dosis of binnen 2 halfwaardetijden van het therapeutische medicijn (welke korter is).
   • Sterke CYP3A4-induceerders of -remmers binnen 2 weken vóór de eerste dosis en voor minder dan 5 halfwaardetijden.
   • Geneesmiddelen bekend om het QT-interval significant te verlengen (bijv. Klasse Ia en III antiaritmica) binnen 1 week vóór de eerste dosis.
4. Proefpersonen met meningeale metastasen.

5. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van andere centrale zenuwstelsel (CZS) metastasen of ruggemergcompressie; insluiting is toegestaan als aan de volgende voorwaarden wordt voldaan:

   • Duidelijk behandeling ontvangen en klinisch stabiel na het staken van anticonvulsiva en steroïden gedurende 4 weken vóór de eerste studiemedicijntoediening (klinische stabiliteit wordt gedefinieerd als geen klinische begeleidende symptomen zoals verhoogde intracraniële druk of neurologische symptomen binnen 4 weken en beeldvorming suggereert stabiele laesies binnen 4 weken vóór de eerste dosis).
   • Voor proefpersonen met hersenmetastasen: Interval van hele hersenbestraling (WBRT) tot de eerste studiebehandelingstoediening ≥ 21 dagen; interval van stereotactische radiochirurgie (SRS) tot de eerste studiebehandelingstoediening ≥ 7 dagen; of interval van chirurgische resectie tot de eerste studiebehandelingstoediening ≥ 28 dagen.
6. Gevorderde proefpersonen met symptomatische viscerale disseminatie met risico op levensbedreigende complicaties op korte termijn; proefpersonen die ten minste twee punctiedrainages ondergingen binnen 4 weken vóór de eerste dosis; of proefpersonen die één punctiedrainage ondergingen maar met onstabiele pleura-effusie, peritoneale effusie, of pericardiale effusie.

7. Cardiovasculaire ziekten die voldoen aan een van de volgende binnen 6 maanden vóór screening:

   • Congestief hartfalen met New York Heart Association (NYHA) Klasse ≥ III.
   • Linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) < 50%.
   • Ernstige aritmie die medicamenteuze behandeling vereist.
   • QTcF (Fridericia-formule) > 450 milliseconden, of risicofactoren voor torsades de pointes (TdP), zoals klinisch significante hypokaliëmie (bijv. CTCAE ernst ≥ Graad 3 of intraveneuze behandeling vereist) beoordeeld door onderzoekers, familiegeschiedenis van lang QT-syndroom, of familiegeschiedenis van aritmie (bijv. Wolff-Parkinson-White-syndroom)
   • Myocardinfarct, ernstige/onstabiele angina pectoris binnen 6 maanden vóór toediening.
   • Voorgeschiedenis van Graad ≥ 3 trombo-embolische gebeurtenissen in de afgelopen 2 jaar, of het ontvangen van trombolyse vanwege hoog tromboserisico.
8. Aanwezigheid van andere ernstige ziekten, inclusief leverziekte, nierziekte, neuropsychiatrische ziekte, endocriene ziekte, hematologische ziekte, en immuunsysteemziekte, die onderzoekers beoordelen als van invloed op deelname aan de studie.
9. Vergroting van de schildklier of bijschildklier.
10. Huidige acute longziekte, interstitiële longziekte of pneumonie, longfibrose, acute longziekte, enz., exclusief lokale interstitiële pneumonie geïnduceerd door radiotherapie.
11. Proefpersonen met duidelijke gastro-intestinale bloedingneiging, inclusief de volgende situaties: Voorgeschiedenis van melena of hematemese binnen 2 maanden; onderzoekers beoordelen dat massale gastro-intestinale bloeding kan optreden.
12. Eerdere of huidige voorgeschiedenis van Graad ≥ 3 gastro-intestinale perforatie of viscerale fistel.
13. Bijwerkingen van eerdere behandeling herstelden niet tot ≤ Graad 1, behalve alopecia, klinisch niet-significante abnormale laboratoriumbevindingen gerelateerd aan de ziekte, hypothyreoïdie gestabiliseerd door hormoonvervangende therapie, en andere toxiciteiten zonder veiligheidsrisico's beoordeeld door onderzoekers.

14. Bewijs van actieve infectie:

    • Hepatitis B (gelijktijdige positieve HBsAg en HBV-DNA ≥ 2000 IU/ml).
    • Hepatitis C (gelijktijdige positieve HCV-antilichaam (HCV-Ab) en HCV-RNA boven de ondergrens van detectie van de analysemethode).
    • Systemische anti-infectieuze behandeling voor ≥ 7 dagen binnen 4 weken vóór de eerste dosis, of onverklaarde koorts > 38,5°C tijdens screening/vóór de eerste dosis (koorts veroorzaakt door tumoren is toegestaan zoals beoordeeld door onderzoekers).
    • Actieve longtuberculose-infectie gedetecteerd door medische voorgeschiedenis of CT-onderzoek, of voorgeschiedenis van actieve longtuberculose-infectie binnen 1 jaar vóór insluiting, of voorgeschiedenis van actieve longtuberculose-infectie meer dan 1 jaar geleden zonder reguliere behandeling.
15. Positief voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV RNA) of Treponema pallidum-antilichaam.
16. Eerdere duidelijke voorgeschiedenis van neurologische of psychiatrische stoornissen, inclusief epilepsie of dementie.
17. Ontving enig onderzoeksmedicijn binnen 4 weken vóór de eerste dosis, of gelijktijdig deelnemend aan een andere klinische studie (uitzonderingen: proefpersonen deelnemend aan observationele, niet-interventionele klinische studies, of in de follow-upperiode van interventionele klinische studies; of de laatste studiemedicijntoediening was meer dan 5 halfwaardetijden geleden).
18. Proefpersonen beoordeeld door onderzoekers als ongeschikt voor insluiting in de studie.