Uno studio su TPD3310 in pazienti con tumori maligni avanzati

Criteri di inclusione:

1. Firmare volontariamente il modulo di consenso informato e rispettare i requisiti del protocollo.
2. Età compresa tra 18 e 75 anni (inclusi), maschio o femmina, indipendentemente dalla razza.
3. Sopravvivenza prevista ≥ 12 settimane.
4. Punteggio ECOG PS ≤ 1.

5. Studio di Fase Ia:

   • Pazienti con tumori solidi maligni avanzati confermati patologicamente o citologicamente (non limitati a cancro del polmone, cancro gastrico, cancro del fegato e colangiocarcinoma, cancro esofageo, cancro pancreatico e cancro renale) che hanno avuto progressione di malattia nonostante il trattamento standard, sono intolleranti al trattamento standard o mancano di un trattamento standard efficace; sono preferiti i pazienti c-MET positivi. Almeno una lesione misurabile che soddisfi i criteri RECIST v1.1;

   Studio di Fase Ib:

   • Cohort A (cancro del polmone confermato istologicamente o citologicamente, fallimento o intolleranza al trattamento standard, EGFR wild-type, c-MET positivo. I ricercatori possono adeguare i criteri di arruolamento dopo aver comunicato con lo sponsor in base alle risposte di efficacia dei soggetti durante lo studio.), Cohort B (cancro esofageo confermato istologicamente o citologicamente, fallimento o intolleranza al trattamento standard, c-MET positivo. I ricercatori possono adeguare i criteri di arruolamento dopo aver comunicato con lo sponsor in base alle risposte di efficacia dei soggetti durante lo studio.), Cohort C (cancro gastrico confermato istologicamente o citologicamente (incluso l'adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea), fallimento o intolleranza al trattamento standard, c-MET positivo. I ricercatori possono adeguare i criteri di arruolamento dopo aver comunicato con lo sponsor in base alle risposte di efficacia dei soggetti durante lo studio.), Cohort D (cancro del fegato e colangiocarcinoma confermati istologicamente o citologicamente, fallimento o intolleranza al trattamento standard, c-MET positivo. I ricercatori possono adeguare i criteri di arruolamento dopo aver comunicato con lo sponsor in base alle risposte di efficacia dei soggetti durante lo studio.), Cohort E (cancro pancreatico confermato istologicamente o citologicamente, fallimento o intolleranza al trattamento standard, c-MET positivo. I ricercatori possono adeguare i criteri di arruolamento dopo aver comunicato con lo sponsor in base alle risposte di efficacia dei soggetti durante lo studio.), Cohort F (cancro renale confermato istologicamente o citologicamente, fallimento o intolleranza al trattamento standard, c-MET positivo. I ricercatori possono adeguare i criteri di arruolamento dopo aver comunicato con lo sponsor in base alle risposte di efficacia dei soggetti durante lo studio.) o altri tipi di tumori sensibili identificati nello studio di Fase Ia.
   • Ogni coorte di partecipanti aveva almeno una lesione misurabile che soddisfacesse i criteri RECIST v1.1.
6. Recupero dagli effetti tossici dell'ultimo trattamento precedente prima della prima dose (CTCAE ≤ Grado 1, tranne casi speciali come alopecia e iperpigmentazione); inoltre, i ricercatori giudicano che il corrispondente AE non presenti rischi di sicurezza.
7. Pressione sistolica ≤ 160 mmHg, pressione diastolica ≤ 100 mmHg, e nessuna modifica dei farmaci antiipertensivi e dei dosaggi entro 7 giorni prima della prima dose.

8. La funzione degli organi e del midollo osseo deve soddisfare i seguenti requisiti:

   • Midollo osseo: Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5×10⁹/L, conta piastrinica ≥ 75×10⁹/L, emoglobina ≥ 90 g/L; nessuna trasfusione di sangue o trattamento con modificatori della risposta biologica (es. fattore stimolante le colonie di granulociti, eritropoietina, interleuchina-11, ecc.) entro 14 giorni prima della prima dose.
   • Funzione epatica: Nessuna storia di cirrosi (cioè nessuna cirrosi scompensata Child-Pugh Classe B o C). Per i soggetti senza metastasi epatiche: bilirubina totale sierica (TBIL) ≤ 1,5×limite superiore del normale (ULN) (≤ 2,0×ULN per la sindrome di Gilbert), alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5×ULN. Per i soggetti con metastasi epatiche o cancro del fegato: TBIL ≤ 2,5×ULN, ALT e AST ≤ 5×ULN.
   • Funzione renale: Tasso di clearance della creatinina ≥ 50 mL/min (formula Cockcroft-Gault) o creatinina sierica < 1,5×ULN; proteine urinarie qualitative ≤ 1+. Se le proteine urinarie qualitative ≥ 2+, è richiesto un test quantitativo delle proteine urinarie nelle 24 ore; i ricercatori giudicano l'arruolamento in base ai risultati del test.
   • Funzione coagulativa: Tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5×ULN; rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5×ULN, e tempo di tromboplastina parziale attivato (APTT) ≤ 1,5×ULN. (INR < 2,5×ULN per i soggetti in terapia anticoagulante)
9. Le donne in età fertile devono sottoporsi a test di gravidanza sierico entro 7 giorni prima dell'inizio della somministrazione del farmaco in studio, con risultati negativi; e accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace approvato medicalmente (es. dispositivo intrauterino, pillola contraccettiva o preservativo) durante lo studio e entro 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Gli uomini con partner in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace durante lo studio e entro 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Le donne che allattano devono accettare di interrompere l'allattamento durante lo studio e entro 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

10. Studio di Fase Ib: Soddisfare una delle seguenti condizioni:

    • Precedentemente confermato c-MET positivo; la coorte di cancro del polmone richiede EGFR wild-type.
    • Dopo aver raccolto campioni di tessuto tumorale dei soggetti, confermato c-MET positivo mediante test di laboratorio centrale. Requisiti per i soggetti per fornire campioni tumorali: blocchi di paraffina entro 2 anni; sezioni incluse in paraffina entro 6 mesi (almeno 5 sezioni), o tessuto fresco, ecc.; proporzione di cellule tumorali nei campioni ≥ 20%. (Se i campioni tumorali superano i requisiti di tempo sopra indicati, è consentita la comunicazione con lo sponsor per determinarne l'accettabilità)
    • Definizione di c-MET positivo: IHC ≥ 2+; o amplificazione FISH (GCN ≥ 5).

Criteri di esclusione:

1. Storia precedente o attuale di altri tipi di tumori maligni, tranne le seguenti situazioni:

   • Carcinoma basocellulare della pelle trattato curativamente, cancro superficiale della vescica, carcinoma squamocellulare della pelle, carcinoma in situ della cervice, o carcinoma in situ della mammella.
   • Secondo cancro primario che è stato curato senza recidiva entro 5 anni.
2. Soggetti allergici a qualsiasi componente del farmaco in studio o con storia di allergie gravi.

3. Ricevuto uno dei seguenti trattamenti o farmaci prima del primo trattamento di studio:

   • Chirurgia maggiore o trauma grave entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio (la chirurgia maggiore è definita come qualsiasi intervento invasivo che coinvolga un'ampia resezione o apertura di barriere mesoteliali come la cavità pleurica, la cavità peritoneale o le meningi; tuttavia, è consentita la biopsia tissutale per scopi diagnostici. Trauma grave si riferisce a ferite, ulcere o fratture non guarite).
   • Medicina tradizionale cinese (inclusa la medicina cinese brevettata) con indicazioni antitumorali entro 2 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio.
   • Trattamento antitumorale (inclusa chemioterapia, radioterapia, immunoterapia, terapia mirata, bioterapia o embolizzazione tumorale) entro 2 settimane prima della prima dose o entro 2 emivite del farmaco terapeutico (a seconda di quale sia più breve).
   • Induttori o inibitori forti di CYP3A4 entro 2 settimane prima della prima dose e per meno di 5 emivite.
   • Farmaci noti per prolungare significativamente l'intervallo QT (es. farmaci antiaritmici di Classe Ia e III) entro 1 settimana prima della prima dose.
4. Soggetti con metastasi meningee.

5. Soggetti con storia di altre metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) o compressione del midollo spinale; l'arruolamento è consentito se sono soddisfatte le seguenti condizioni:

   • Chiaramente ricevuto trattamento e clinicamente stabile dopo aver interrotto anticonvulsivanti e steroidi per 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio (la stabilità clinica è definita come nessun sintomo clinico accompagnatorio come aumento della pressione intracranica o sintomi neurologici entro 4 settimane e imaging che suggerisce lesioni stabili entro 4 settimane prima della prima dose).
   • Per i soggetti con metastasi cerebrali: Intervallo dalla radioterapia cerebrale totale (WBRT) alla prima somministrazione del trattamento di studio ≥ 21 giorni; intervallo dalla radiochirurgia stereotassica (SRS) alla prima somministrazione del trattamento di studio ≥ 7 giorni; o intervallo dalla resezione chirurgica alla prima somministrazione del trattamento di studio ≥ 28 giorni.
6. Soggetti avanzati con disseminazione viscerale sintomatica a rischio di complicazioni potenzialmente letali a breve termine; soggetti che hanno subito almeno due drenaggi per puntura entro 4 settimane prima della prima dose; o soggetti che hanno subito un drenaggio per puntura ma con versamento pleurico, peritoneale o pericardico instabile.

7. Malattie cardiovascolari che soddisfano una delle seguenti entro 6 mesi prima dello screening:

   • Insufficienza cardiaca congestizia con Classe New York Heart Association (NYHA) ≥ III.
   • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50%.
   • Aritmia grave che richiede trattamento farmacologico.
   • QTcF (formula di Fridericia) > 450 millisecondi, o fattori di rischio per torsioni di punta (TdP), come ipopotassiemia clinicamente significativa (es. gravità CTCAE ≥ Grado 3 o che richiede trattamento endovenoso) giudicata dai ricercatori, storia familiare di sindrome del QT lungo, o storia familiare di aritmia (es. sindrome di Wolff-Parkinson-White)
   • Infarto miocardico, angina grave/instabile entro 6 mesi prima della somministrazione.
   • Storia di eventi tromboembolici di Grado ≥ 3 negli ultimi 2 anni, o ricezione di trombolisi a causa di alto rischio di trombosi.
8. Presenza di altre malattie gravi, inclusa malattia epatica, renale, neuropsichiatrica, endocrina, ematologica e del sistema immunitario, che i ricercatori giudicano influenzeranno la partecipazione allo studio.
9. Ingrossamento della tiroide o della paratiroide.
10. Malattia polmonare acuta attuale, malattia interstiziale polmonare o polmonite, fibrosi polmonare, malattia polmonare acuta, ecc., esclusa la polmonite interstiziale locale indotta da radioterapia.
11. Soggetti con chiara tendenza al sanguinamento gastrointestinale, incluse le seguenti situazioni: Storia di melena o ematemesi entro 2 mesi; i ricercatori giudicano che possa verificarsi un sanguinamento gastrointestinale massivo.
12. Storia precedente o attuale di perforazione gastrointestinale di Grado ≥ 3 o fistola viscerale.
13. Eventi avversi del trattamento precedente non recuperati a ≤ Grado 1, tranne alopecia, risultati di laboratorio anomali clinicamente insignificanti correlati alla malattia, ipotiroidismo stabilizzato dalla terapia sostitutiva ormonale, e altre tossicità senza rischi di sicurezza giudicate dai ricercatori.

14. Evidenza di infezione attiva:

    • Epatite B (contemporanea positività per HBsAg e HBV-DNA ≥ 2000 IU/ml).
    • Epatite C (contemporanea positività per anticorpo HCV (HCV-Ab) e HCV-RNA sopra il limite inferiore di rilevamento del metodo analitico).
    • Trattamento anti-infettivo sistemico per ≥ 7 giorni entro 4 settimane prima della prima dose, o febbre inspiegabile > 38,5°C durante lo screening/prima della prima dose (è consentita febbre causata da tumori come giudicato dai ricercatori).
    • Infezione attiva di tubercolosi polmonare rilevata da anamnesi o esame TC, o storia di infezione attiva di tubercolosi polmonare entro 1 anno prima dell'arruolamento, o storia di infezione attiva di tubercolosi polmonare più di 1 anno fa senza trattamento regolare.
15. Positivo per virus dell'immunodeficienza umana (HIV RNA) o anticorpi per Treponema pallidum.
16. Storia chiara precedente di disturbi neurologici o psichiatrici, inclusi epilessia o demenza.
17. Ricevuto qualsiasi farmaco sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose, o partecipazione concomitante a un altro studio clinico (eccezioni: soggetti che partecipano a studi clinici osservazionali, non interventistici, o nel periodo di follow-up di studi clinici interventistici; o l'ultima somministrazione del farmaco in studio è stata più di 5 emivite fa).
18. Soggetti giudicati dai ricercatori non idonei all'inclusione nello studio.