Badanie TPD3310 u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi

Kryteria włączenia:

1. Dobrowolne podpisanie formularza świadomej zgody i przestrzeganie wymogów protokołu.
2. Wiek od 18 do 75 lat (włącznie), płeć męska lub żeńska, niezależnie od rasy.
3. Oczekiwany okres przeżycia ≥ 12 tygodni.
4. Wynik ECOG PS ≤1.

5. Badanie fazy Ia:

   • Pacjenci z patologicznie lub cytologicznie potwierdzonymi zaawansowanymi złośliwymi guzami litymi (nie ograniczającymi się do raka płuca, żołądka, wątroby i dróg żółciowych, przełyku, trzustki oraz nerki) z progresją choroby pomimo standardowego leczenia, nietolerujący standardowego leczenia lub bez skutecznego standardowego leczenia; preferowani są pacjenci z dodatnim wynikiem c-MET.
   Co najmniej jedna mierzalna zmiana spełniająca kryteria RECIST v1.1;

   Badanie fazy Ib:

   • Kohorta A (histologicznie lub cytologicznie potwierdzony rak płuca, niepowodzenie lub nietolerancja standardowego leczenia, dziki typ EGFR, dodatni wynik c-MET.
     Badacze mogą dostosować kryteria rekrutacji po konsultacji z sponsorem na podstawie odpowiedzi na leczenie podczas badania.),
     Kohorta B (histologicznie lub cytologicznie potwierdzony rak przełyku, niepowodzenie lub nietolerancja standardowego leczenia, dodatni wynik c-MET.
     Badacze mogą dostosować kryteria rekrutacji po konsultacji z sponsorem na podstawie odpowiedzi na leczenie podczas badania.),
     Kohorta C (histologicznie lub cytologicznie potwierdzony rak żołądka (w tym gruczolakorak połączenia żołądkowo-przełykowego), niepowodzenie lub nietolerancja standardowego leczenia, dodatni wynik c-MET.
     Badacze mogą dostosować kryteria rekrutacji po konsultacji z sponsorem na podstawie odpowiedzi na leczenie podczas badania.),
     Kohorta D (histologicznie lub cytologicznie potwierdzony rak wątroby i dróg żółciowych, niepowodzenie lub nietolerancja standardowego leczenia, dodatni wynik c-MET.
     Badacze mogą dostosować kryteria rekrutacji po konsultacji z sponsorem na podstawie odpowiedzi na leczenie podczas badania.),
     Kohorta E (histologicznie lub cytologicznie potwierdzony rak trzustki, niepowodzenie lub nietolerancja standardowego leczenia, dodatni wynik c-MET. Badacze mogą dostosować kryteria rekrutacji po konsultacji z sponsorem na podstawie odpowiedzi na leczenie podczas badania.),
     Kohorta F (histologicznie lub cytologicznie potwierdzony rak nerki, niepowodzenie lub nietolerancja standardowego leczenia, dodatni wynik c-MET.
     Badacze mogą dostosować kryteria rekrutacji po konsultacji z sponsorem na podstawie odpowiedzi na leczenie podczas badania.)
     lub inne wrażliwe typy nowotworów zidentyfikowane w badaniu fazy Ia.
   • Każda kohorta uczestników miała co najmniej jedną mierzalną zmianę spełniającą kryteria RECIST v1.1.
6. Wyleczenie z toksycznych efektów poprzedniego leczenia przed pierwszą dawką (CTCAE ≤ stopień 1, z wyjątkiem szczególnych przypadków, takich jak łysienie i hiperpigmentacja); dodatkowo badacze oceniają, że odpowiednie niepożądane działanie nie stwarza ryzyka bezpieczeństwa.
7. Ciśnienie skurczowe ≤ 160 mmHg, rozkurczowe ≤ 100 mmHg, oraz brak zmian w lekach i dawkach przeciwnadciśnieniowych w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką.

8. Funkcje narządów i szpiku kostnego muszą spełniać następujące wymagania:

   • Szpik kostny: Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5×10⁹/L, liczba płytek krwi ≥ 75×10⁹/L, hemoglobina ≥ 90 g/L; brak transfuzji krwi lub leczenia modyfikatorem odpowiedzi biologicznej (np. czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów, erytropoetyna, interleukina-11 itp.) w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką.
   • Funkcja wątroby: Brak historii marskości (tj. brak niewyrównanej marskości w klasie B lub C według Child-Pugh).
     Dla osób bez przerzutów do wątroby: całkowita bilirubina w surowicy (TBIL) ≤ 1,5×górnej granicy normy (ULN) (≤ 2,0×ULN w zespole Gilberta), aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5×ULN.
     Dla osób z przerzutami do wątroby lub rakiem wątroby: TBIL ≤ 2,5×ULN, ALT i AST ≤ 5×ULN.
   • Funkcja nerek: Klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min (wzór Cockcrofta-Gaulta) lub kreatynina w surowicy < 1,5×ULN; białko w moczu jakościowo ≤ 1+.
     Jeśli białko w moczu jakościowo ≥ 2+, wymagany jest ilościowy test białka w moczu z 24 godzin; badacze podejmują decyzję o włączeniu na podstawie wyników testu.
   • Funkcja krzepnięcia: Czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5×ULN; międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5×ULN oraz czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) ≤ 1,5×ULN.
     (INR < 2,5×ULN dla osób otrzymujących leczenie przeciwzakrzepowe)
9. Kobiety w wieku rozrodczym muszą przejść test ciążowy z surowicy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem podawania leku badawczego, z wynikiem negatywnym; oraz wyrazić zgodę na stosowanie medycznie zatwierdzonej, wysoce skutecznej metody antykoncepcji (np. wkładka wewnątrzmaciczna, tabletki antykoncepcyjne lub prezerwatywy) podczas badania i w ciągu 3 miesięcy po ostatniej dawce leku badawczego.
   Mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas badania i w ciągu 3 miesięcy po ostatniej dawce leku badawczego.
   Kobiety karmiące piersią muszą wyrazić zgodę na zaprzestanie karmienia piersią podczas badania i w ciągu 3 miesięcy po ostatniej dawce leku badawczego.

10. Badanie fazy Ib: Spełnienie któregokolwiek z poniższych warunków:

    • Wcześniej potwierdzony dodatni wynik c-MET; kohorta raka płuca wymaga dzikiego typu EGFR.
    • Po pobraniu próbek tkanki nowotworowej od uczestników, potwierdzony dodatni wynik c-MET przez centralne laboratorium.
      Wymagania dotyczące dostarczenia próbek nowotworowych: bloki parafinowe z ostatnich 2 lat; skrawki zatopione w parafinie z ostatnich 6 miesięcy (co najmniej 5 skrawków), lub świeża tkanka itp.; proporcja komórek nowotworowych w próbkach ≥ 20%.
      (Jeśli próbki nowotworowe przekraczają powyższe wymagania czasowe, dopuszcza się konsultację ze sponsorem w celu ustalenia akceptowalności)
    • Definicja dodatniego wyniku c-MET: IHC ≥ 2+; lub amplifikacja FISH (GCN ≥ 5).

Kryteria wykluczenia:

1. Przebyta lub obecna historia innych typów nowotworów złośliwych, z wyjątkiem następujących sytuacji:

   • Radicalnie leczony rak podstawnokomórkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego, rak płaskonabłonkowy skóry, rak in situ szyjki macicy lub rak in situ piersi.
   • Drugi pierwotny nowotwór wyleczony bez nawrotu w ciągu 5 lat.
2. Uczestnicy uczuleni na jakikolwiek składnik leku badawczego lub z historią ciężkich alergii.

3. Otrzymanie któregokolwiek z poniższych zabiegów lub leków przed pierwszą dawką leku badawczego:

   • Duża operacja lub ciężki uraz w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leku badawczego (duża operacja definiowana jest jako każda inwazyjna operacja obejmująca rozległą resekcję lub otwarcie barier międzybłonkowych, takich jak jama opłucnowa, otrzewna lub opony mózgowe; jednak dopuszcza się biopsję tkanki w celach diagnostycznych.
     Ciężki uraz odnosi się do niegojących się ran, owrzodzeń lub złamań).
   • Tradycyjna medycyna chińska (w tym leki ziołowe) o wskazaniach przeciwnowotworowych w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką leku badawczego.
   • Leczenie przeciwnowotworowe (w tym chemioterapia, radioterapia, immunoterapia, terapia celowana, bioterapia lub embolizacja guza) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką lub w ciągu 2 okresów półtrwania leku terapeutycznego (w zależności od tego, który jest krótszy).
   • Silne induktory lub inhibitory CYP3A4 w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką i przez mniej niż 5 okresów półtrwania.
   • Leki znane z istotnego wydłużenia odstępu QT (np. leki antyarytmiczne klasy Ia i III) w ciągu 1 tygodnia przed pierwszą dawką.
4. Uczestnicy z przerzutami do opon mózgowych.

5. Uczestnicy z historią innych przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub ucisku rdzenia kręgowego; włączenie jest dozwolone, jeśli spełnione są następujące warunki:

   • Jasno otrzymane leczenie i klinicznie stabilne po odstawieniu leków przeciwdrgawkowych i steroidów przez 4 tygodnie przed pierwszą dawką leku badawczego (stabilność kliniczna definiowana jest jako brak klinicznych objawów towarzyszących, takich jak zwiększone ciśnienie śródczaszkowe lub objawy neurologiczne w ciągu 4 tygodni oraz obrazowanie sugerujące stabilne zmiany w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką).
   • Dla uczestników z przerzutami do mózgu: Odstęp od napromieniania całego mózgu (WBRT) do pierwszej dawki leku badawczego ≥ 21 dni; odstęp od radiochirurgii stereotaktycznej (SRS) do pierwszej dawki leku badawczego ≥ 7 dni; lub odstęp od resekcji chirurgicznej do pierwszej dawki leku badawczego ≥ 28 dni.
6. Zaawansowani uczestnicy z objawową rozsianą chorobą trzewną z ryzykiem zagrażających życiu powikłań w krótkim okresie; uczestnicy, którzy przeszli co najmniej dwa nakłucia drenażowe w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką; lub uczestnicy, którzy przeszli jedno nakłucie drenażowe, ale z niestabilnym wysiękiem opłucnowym, otrzewnowym lub osierdziowym.

7. Choroby sercowo-naczyniowe spełniające którąkolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym:

   • Niewydolność serca z klasą New York Heart Association (NYHA) ≥ III.
   • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%.
   • Ciężka arytmia wymagająca leczenia farmakologicznego.
   • QTcF (wzór Fridericia) > 450 milisekund lub czynniki ryzyka torsade de pointes (TdP), takie jak klinicznie istotna hipokaliemia (np. ciężkość CTCAE ≥ stopień 3 lub wymagająca leczenia dożylnego) oceniona przez badaczy, rodzinna historia zespołu długiego QT lub rodzinna historia arytmii (np. zespół Wolffa-Parkinsona-White'a).
   • Zawał mięśnia sercowego, ciężka/niestabilna dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy przed podaniem.
   • Historia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych o stopniu ≥ 3 w ciągu ostatnich 2 lat lub otrzymywanie leczenia trombolitycznego z powodu wysokiego ryzyka zakrzepicy.
8. Obecność innych poważnych chorób, w tym chorób wątroby, nerek, neuropsychiatrycznych, endokrynologicznych, hematologicznych i immunologicznych, które zdaniem badaczy wpłyną na udział w badaniu.
9. Powiększenie tarczycy lub przytarczyc.
10. Obecna ostra choroba płuc, śródmiąższowa choroba płuc lub zapalenie płuc, włóknienie płuc, ostra choroba płuc itp., z wyłączeniem miejscowego śródmiąższowego zapalenia płuc wywołanego radioterapią.
11. Uczestnicy z wyraźną tendencją do krwawień z przewodu pokarmowego, w tym następujących sytuacji: Historia stolca smolistego lub wymiotów krwistych w ciągu 2 miesięcy; badacze oceniają, że może wystąpić masywne krwawienie z przewodu pokarmowego.
12. Przebyta lub obecna historia perforacji przewodu pokarmowego o stopniu ≥ 3 lub przetoki trzewnej.
13. Niepożądane zdarzenia z poprzedniego leczenia nie ustąpiły do ≤ stopnia 1, z wyjątkiem łysienia, klinicznie nieistotnych nieprawidłowych wyników laboratoryjnych związanych z chorobą, niedoczynności tarczycy ustabilizowanej terapią zastępczą hormonami oraz innych toksyczności bez ryzyka bezpieczeństwa ocenionych przez badaczy.

14. Dowody aktywnej infekcji:

    • Wirusowe zapalenie wątroby typu B (jednoczesna dodatniość HBsAg i HBV-DNA ≥ 2000 IU/ml).
    • Wirusowe zapalenie wątroby typu C (jednoczesna dodatniość przeciwciał HCV (HCV-Ab) i HCV-RNA powyżej dolnej granicy wykrywalności metody analitycznej).
    • Ogólnoustrojowe leczenie przeciwinfekcyjne przez ≥ 7 dni w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką lub niewyjaśniona gorączka > 38,5°C podczas badań przesiewowych/przed pierwszą dawką (gorączka spowodowana nowotworem jest dozwolona, jeśli oceniona przez badaczy).
    • Aktywna infekcja gruźlicy płuc wykryta w wywiadzie lub badaniu TK, lub historia aktywnej infekcji gruźlicy płuc w ciągu 1 roku przed rekrutacją, lub historia aktywnej infekcji gruźlicy płuc ponad 1 rok temu bez regularnego leczenia.
15. Dodatni wynik wirusa ludzkiego niedoboru odporności (HIV RNA) lub przeciwciał przeciwko krętkowi bladego.
16. Przebyta wyraźna historia zaburzeń neurologicznych lub psychiatrycznych, w tym padaczki lub demencji.
17. Otrzymanie jakiegokolwiek leku badawczego w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką lub równoczesny udział w innym badaniu klinicznym (wyjątki: uczestnicy biorący udział w obserwacyjnych, nieinterwencyjnych badaniach klinicznych lub w okresie obserwacji badań interwencyjnych; lub ostatnie podanie leku badawczego było ponad 5 okresów półtrwania temu).
18. Uczestnicy uznani przez badaczy za nieodpowiednich do włączenia do badania.