Studie TPD3310 u pacientů s pokročilými maligními nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Dobrovolně podepsat informovaný souhlas a dodržovat požadavky protokolu.
2. Věk 18 až 75 let (včetně), muž nebo žena, bez ohledu na rasu.
3. Očekávaná doba přežití ≥ 12 týdnů.
4. Skóre ECOG PS ≤1.

5. Studie fáze Ia:

   • Pacienti s patologicky nebo cytologicky potvrzenými pokročilými maligními solidními tumory (nejen rakovina plic, žaludku, jater a žlučových cest, jícnu, slinivky a ledvin), u kterých došlo k progresi onemocnění navzdory standardní léčbě, jsou netolerantní k standardní léčbě nebo nemají účinnou standardní léčbu; upřednostňují se pacienti pozitivní na c-MET.
   Alespoň jeden měřitelný léz splňující kritéria RECIST v1.1;

   Studie fáze Ib:

   • Kohorta A (histologicky nebo cytologicky potvrzený karcinom plic, selhání nebo intolerance standardní léčby, EGFR divokého typu, c-MET pozitivní. Výzkumníci mohou upravit kritéria zařazení po komunikaci se zadavatelem na základě účinnostních odpovědí subjektů během studie),
     Kohorta B (histologicky nebo cytologicky potvrzený karcinom jícnu, selhání nebo intolerance standardní léčby, c-MET pozitivní. Výzkumníci mohou upravit kritéria zařazení po komunikaci se zadavatelem na základě účinnostních odpovědí subjektů během studie),
     Kohorta C (histologicky nebo cytologicky potvrzený karcinom žaludku (včetně adenokarcinomu gastroezofageálního spojení), selhání nebo intolerance standardní léčby, c-MET pozitivní. Výzkumníci mohou upravit kritéria zařazení po komunikaci se zadavatelem na základě účinnostních odpovědí subjektů během studie),
     Kohorta D (histologicky nebo cytologicky potvrzený karcinom jater a žlučových cest, selhání nebo intolerance standardní léčby, c-MET pozitivní. Výzkumníci mohou upravit kritéria zařazení po komunikaci se zadavatelem na základě účinnostních odpovědí subjektů během studie),
     Kohorta E (histologicky nebo cytologicky potvrzený karcinom slinivky, selhání nebo intolerance standardní léčby, c-MET pozitivní. Výzkumníci mohou upravit kritéria zařazení po komunikaci se zadavatelem na základě účinnostních odpovědí subjektů během studie),
     Kohorta F (histologicky nebo cytologicky potvrzený karcinom ledvin, selhání nebo intolerance standardní léčby, c-MET pozitivní. Výzkumníci mohou upravit kritéria zařazení po komunikaci se zadavatelem na základě účinnostních odpovědí subjektů během studie)
     nebo jiné citlivé typy nádorů identifikované ve studii fáze Ia.
   • Každá kohorta účastníků měla alespoň jeden měřitelný léz splňující kritéria RECIST v1.1.
6. Zotavení z toxických účinků předchozí poslední léčby před první dávkou (CTCAE ≤ Stupeň 1, kromě zvláštních případů jako je alopecie a hyperpigmentace); navíc výzkumníci posoudí, že odpovídající AE nepředstavuje bezpečnostní rizika.
7. Systolický krevní tlak ≤ 160 mmHg, diastolický krevní tlak ≤ 100 mmHg a žádné změny v antihypertenzivech a dávkách do 7 dnů před první dávkou.

8. Funkce orgánů a kostní dřeně musí splňovat následující požadavky:

   • Kostní dřeň: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5×10⁹/L, počet trombocytů ≥ 75×10⁹/L, hemoglobin ≥ 90 g/L; žádná krevní transfuze nebo léčba biologickými modifikátory odpovědi (např. granulocytární kolonie-stimulující faktor, erytropoetin, interleukin-11 atd.) do 14 dnů před první dávkou.
   • Funkce jater: Žádná anamnéza cirhózy (tj. žádná dekompenzovaná cirhóza Child-Pugh třídy B nebo C).
     Pro subjekty bez jaterních metastáz: sérový celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5×horní hranice normálu (ULN) (≤ 2,0×ULN pro Gilbertův syndrom), alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5×ULN.
     Pro subjekty s jaterními metastázami nebo karcinomem jater: TBIL ≤ 2,5×ULN, ALT a AST ≤ 5×ULN.
   • Funkce ledvin: Klírens kreatininu ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gaultův vzorec) nebo sérový kreatinin < 1,5×ULN; kvalitativní proteinurie ≤ 1+.
     Pokud kvalitativní proteinurie ≥ 2+, je nutný 24hodinový kvantitativní test proteinurie; výzkumníci rozhodnou o zařazení na základě výsledků testu.
   • Koagulační funkce: Protrombinový čas (PT) ≤ 1,5×ULN; mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5×ULN a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5×ULN.
     (INR < 2,5×ULN pro subjekty podstupující antikoagulační léčbu)
9. Ženské subjekty v plodném věku musí podstoupit sérový těhotenský test do 7 dnů před zahájením podávání studijního léku s negativním výsledkem; a souhlasit s používáním medicínsky schválené vysoce účinné antikoncepční metody (např. nitroděložní tělísko, antikoncepční pilulky nebo kondomy) během studie a do 3 měsíců po poslední dávce studijního léku.
   Mužské subjekty, jejichž partneři jsou v plodném věku, musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce během studie a do 3 měsíců po poslední dávce studijního léku.
   Kojící ženy musí souhlasit s přerušením kojení během studie a do 3 měsíců po poslední dávce studijního léku.

10. Studie fáze Ib: Splnit kteroukoli z následujících podmínek:

    • Dříve potvrzená c-MET pozitivita; kohorta karcinomu plic vyžaduje EGFR divokého typu.
    • Po odběru vzorků nádorové tkáně subjektů potvrzena c-MET pozitivita centrálním laboratorním testováním.
      Požadavky na poskytnutí nádorových vzorků subjekty: parafínové bloky do 2 let; parafínové řezy do 6 měsíců (alespoň 5 řezů), nebo čerstvá tkáň atd.; podíl nádorových buněk ve vzorcích ≥ 20%.
      (Pokud nádorové vzorky překračují výše uvedené časové požadavky, je povolena komunikace se zadavatelem k určení přijatelnosti)
    • Definice c-MET pozitivity: IHC ≥ 2+; nebo amplifikace FISH (GCN ≥ 5).

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí nebo současná anamnéza jiných typů maligních nádorů, kromě následujících situací:

   • Radikálně léčený bazocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře, dlaždicobuněčný karcinom kůže, karcinom in situ děložního čípku nebo karcinom in situ prsu.
   • Druhý primární karcinom vyléčený bez recidivy do 5 let.
2. Subjekty alergické na jakoukoli složku studijního léku nebo s anamnézou závažných alergií.

3. Před prvním studijním ošetřením podstoupily některou z následujících léčeb nebo léků:

   • Velký chirurgický zákrok nebo závažné trauma do 4 týdnů před prvním podáním studijního léku (velký chirurgický zákrok je definován jako jakýkoli invazivní zákrok zahrnující rozsáhlou resekci nebo otevření mezenchymálních bariér jako je pleurální dutina, peritoneální dutina nebo mozkové pleny; však biopsie tkáně pro diagnostické účely je povolena.
     Závažné trauma znamená nezhojené rány, vředy nebo zlomeniny).
   • Tradiční čínská medicína (včetně patentních čínských léků) s protinádorovými indikacemi do 2 týdnů před prvním podáním studijního léku.
   • Protinádorová léčba (včetně chemoterapie, radioterapie, imunoterapie, cílené terapie, biologické terapie nebo tumorové embolizace) do 2 týdnů před první dávkou nebo do 2 poločasů léčebného léku (podle toho, co je kratší).
   • Silné induktory nebo inhibitory CYP3A4 do 2 týdnů před první dávkou a po dobu kratší než 5 poločasů.
   • Léky známé výrazným prodloužením QT intervalu (např. antiarytmika třídy Ia a III) do 1 týdne před první dávkou.
4. Subjekty s meningeálními metastázami.

5. Subjekty s anamnézou jiných metastáz centrálního nervového systému (CNS) nebo komprese míchy; zařazení je povoleno, pokud jsou splněny následující podmínky:

   • Jasně podstoupily léčbu a jsou klinicky stabilní po vysazení antikonvulziv a steroidů do 4 týdnů před prvním podáním studijního léku (klinická stabilita je definována jako žádné klinické doprovodné příznaky jako zvýšený nitrolební tlak nebo neurologické příznaky do 4 týdnů a zobrazovací metody naznačující stabilní léze do 4 týdnů před první dávkou).
   • Pro subjekty s mozkovými metastázami: Interval od celkové mozkové radioterapie (WBRT) k prvnímu podání studijní léčby ≥ 21 dnů; interval od stereotaktické radiochirurgie (SRS) k prvnímu podání studijní léčby ≥ 7 dnů; nebo interval od chirurgické resekce k prvnímu podání studijní léčby ≥ 28 dnů.
6. Pokročilí subjekty s symptomatickou viscerální diseminací s rizikem život ohrožujících komplikací v krátkodobém horizontu; subjekty, které podstoupily alespoň dvě punkční drenáže do 4 týdnů před první dávkou; nebo subjekty, které podstoupily jednu punkční drenáž, ale s nestabilním pleurálním výpotkem, peritoneálním výpotkem nebo perikardiálním výpotkem.

7. Kardiovaskulární onemocnění splňující kteroukoli z následujících podmínek do 6 měsíců před screeningem:

   • Kongestivní srdeční selhání s Newyorskou srdeční asociací (NYHA) třídou ≥ III.
   • Levy komorová ejekční frakce (LVEF) < 50%.
   • Těžká arytmie vyžadující léčbu léky.
   • QTcF (Fridericiův vzorec) > 450 milisekund, nebo rizikové faktory pro torsade de pointes (TdP), jako je klinicky významná hypokalémie (např. závažnost CTCAE ≥ Stupeň 3 nebo vyžadující intravenózní léčbu) posouzená výzkumníky, rodinná anamnéza dlouhého QT syndromu nebo rodinná anamnéza arytmie (např. Wolff-Parkinson-Whiteův syndrom).
   • Infarkt myokardu, těžká/nebo nestabilní angina pectoris do 6 měsíců před podáním.
   • Anamnéza tromboembolických událostí Stupně ≥ 3 za poslední 2 roky, nebo podstupující trombolýzu z důvodu vysokého rizika trombózy.
8. Přítomnost jiných závažných onemocnění, včetně jaterních onemocnění, ledvinových onemocnění, neuropsychiatrických onemocnění, endokrinních onemocnění, hematologických onemocnění a onemocnění imunitního systému, která výzkumníci posoudí jako ovlivňující účast ve studii.
9. Zvětšení štítné žlázy nebo příštítných tělísek.
10. Aktuální akutní plicní onemocnění, intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonie, plicní fibróza, akutní plicní onemocnění atd., kromě lokální intersticiální pneumonie indukované radioterapií.
11. Subjekty s jasnou tendencí ke gastrointestinálnímu krvácení, včetně následujících situací: Anamnéza meleny nebo hematemezy do 2 měsíců; výzkumníci posoudí, že může dojít k masivnímu gastrointestinálnímu krvácení.
12. Předchozí nebo současná anamnéza gastrointestinální perforace Stupně ≥ 3 nebo viscerální píštěle.
13. Nežádoucí příhody z předchozí léčby se nezotavily na ≤ Stupeň 1, kromě alopecie, klinicky nevýznamných abnormálních laboratorních nálezů souvisejících s onemocněním, hypotyreózy stabilizované hormonální substituční terapií a jiných toxicit bez bezpečnostních rizik posouzených výzkumníky.

14. Důkazy aktivní infekce:

    • Hepatitida B (současná pozitivita HBsAg a HBV-DNA ≥ 2000 IU/ml).
    • Hepatitida C (současná pozitivita protilátek proti HCV (HCV-Ab) a HCV-RNA nad dolní hranici detekce analytické metody).
    • Systémová antiinfekční léčba ≥ 7 dnů do 4 týdnů před první dávkou, nebo nevysvětlitelná horečka > 38,5 °C během screeningu/před první dávkou (horečka způsobená nádory je povolena podle posouzení výzkumníků).
    • Aktivní plicní tuberkulóza detekovaná anamnézou nebo CT vyšetřením, nebo anamnéza aktivní plicní tuberkulózy do 1 roku před zařazením, nebo anamnéza aktivní plicní tuberkulózy před více než 1 rokem bez pravidelné léčby.
15. Pozitivita na virus lidské imunodeficience (HIV RNA) nebo protilátky proti Treponema pallidum.
16. Předchozí jasná anamnéza neurologických nebo psychiatrických poruch, včetně epilepsie nebo demence.
17. Přijímání jakéhokoli zkoumaného léku do 4 týdnů před první dávkou, nebo současná účast v jiné klinické studii (výjimky: subjekty účastnící se observačních, neintervenčních klinických studií, nebo ve sledovacím období intervenčních klinických studií; nebo poslední podání studijního léku bylo před více než 5 poločasy).
18. Subjekty posouzené výzkumníky jako nevhodné pro zařazení do studie.