Исследование TPD3310 у пациентов с распространенными злокачественными опухолями

Критерии включения:

1. Добровольно подписать информированное согласие и соблюдать требования протокола.
2. Возраст от 18 до 75 лет (включительно), мужчины или женщины, независимо от расы.
3. Ожидаемый период выживания ≥ 12 недель.
4. Балл по шкале ECOG PS ≤1.

5. Исследование фазы Ia:

   • Пациенты с патологически или цитологически подтвержденными распространенными злокачественными солидными опухолями (не ограничиваясь раком легкого, желудка, печени и холангиокарциномой, раком пищевода, поджелудочной железы и почек), у которых наблюдается прогрессирование заболевания, несмотря на стандартное лечение, непереносимость стандартного лечения или отсутствие эффективного стандартного лечения; предпочтительны пациенты с положительным c-MET.
   По крайней мере одно измеримое поражение, соответствующее критериям RECIST v1.1.

   Исследование фазы Ib:

   • Когорта A (гистологически или цитологически подтвержденный рак легкого, неудача или непереносимость стандартного лечения, дикий тип EGFR, положительный c-MET.
     Исследователи могут скорректировать критерии включения после обсуждения со спонсором на основе ответов на лечение у субъектов во время исследования.),
     Когорта B (гистологически или цитологически подтвержденный рак пищевода, неудача или непереносимость стандартного лечения, положительный c-MET.
     Исследователи могут скорректировать критерии включения после обсуждения со спонсором на основе ответов на лечение у субъектов во время исследования.),
     Когорта C (гистологически или цитологически подтвержденный рак желудка (включая аденокарциному желудочно-пищеводного перехода), неудача или непереносимость стандартного лечения, положительный c-MET.
     Исследователи могут скорректировать критерии включения после обсуждения со спонсором на основе ответов на лечение у субъектов во время исследования.),
     Когорта D (гистологически или цитологически подтвержденный рак печени и холангиокарцинома, неудача или непереносимость стандартного лечения, положительный c-MET.
     Исследователи могут скорректировать критерии включения после обсуждения со спонсором на основе ответов на лечение у субъектов во время исследования.),
     Когорта E (гистологически или цитологически подтвержденный рак поджелудочной железы, неудача или непереносимость стандартного лечения, положительный c-MET. Исследователи могут скорректировать критерии включения после обсуждения со спонсором на основе ответов на лечение у субъектов во время исследования.),
     Когорта F (гистологически или цитологически подтвержденный рак почки, неудача или непереносимость стандартного лечения, положительный c-MET.
     Исследователи могут скорректировать критерии включения после обсуждения со спонсором на основе ответов на лечение у субъектов во время исследования.)
     или другие чувствительные типы опухолей, выявленные в исследовании фазы Ia.
   • У каждой когорты участников было по крайней мере одно измеримое поражение, соответствующее критериям RECIST v1.1.
6. Восстановление после токсических эффектов предыдущего последнего лечения до первой дозы (CTCAE ≤ Степень 1, за исключением особых случаев, таких как алопеция и гиперпигментация); кроме того, исследователи считают, что соответствующее НЯ не представляет рисков для безопасности.
7. Систолическое артериальное давление ≤ 160 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление ≤ 100 мм рт. ст., и отсутствие изменений в антигипертензивных препаратах и дозировках в течение 7 дней до первой дозы.

8. Функция органов и костного мозга должна соответствовать следующим требованиям:

   • Костный мозг: Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1.5×10⁹/л, количество тромбоцитов ≥ 75×10⁹/л, гемоглобин ≥ 90 г/л; отсутствие переливания крови или лечения биологическими модификаторами ответа (например, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, эритропоэтин, интерлейкин-11 и др.) в течение 14 дней до первой дозы.
   • Функция печени: Отсутствие цирроза в анамнезе (т.е. отсутствие декомпенсированного цирроза класса B или C по Чайлд-Пью).
     Для субъектов без метастазов в печень: общий билирубин сыворотки (ОБ) ≤ 1.5×верхний предел нормы (ВПН) (≤ 2.0×ВПН для синдрома Жильбера), аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2.5×ВПН.
     Для субъектов с метастазами в печень или раком печени: ОБ ≤ 2.5×ВПН, АЛТ и АСТ ≤ 5×ВПН.
   • Функция почек: Клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин (формула Кокрофта-Голта) или креатинин сыворотки < 1.5×ВПН; качественный белок в моче ≤ 1+.
     Если качественный белок в моче ≥ 2+, требуется количественный тест белка в моче за 24 часа; исследователи принимают решение о включении на основе результатов теста.
   • Функция свертывания: Протромбиновое время (ПВ) ≤ 1.5×ВПН; международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1.5×ВПН, и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1.5×ВПН.
     (МНО < 2.5×ВПН для субъектов, получающих антикоагулянтную терапию)
9. Женщины детородного возраста должны пройти тест на беременность в сыворотке в течение 7 дней до начала введения исследуемого препарата, с отрицательными результатами; и согласиться использовать одобренный медициной высокоэффективный метод контрацепции (например, внутриматочная спираль, противозачаточные таблетки или презервативы) во время исследования и в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
   Мужчины, партнерши которых детородного возраста, должны согласиться использовать эффективную контрацепцию во время исследования и в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
   Кормящие женщины должны согласиться прекратить грудное вскармливание во время исследования и в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.

10. Исследование фазы Ib: Соответствовать любому из следующих условий:

    • Ранее подтвержденный положительный c-MET; когорта рака легкого требует дикого типа EGFR.
    • После сбора образцов опухолевой ткани субъектов, подтвержденный положительный c-MET централизованной лабораторией.
      Требования к предоставлению субъектами опухолевых образцов: парафиновые блоки в течение 2 лет; парафиновые срезы в течение 6 месяцев (не менее 5 срезов), или свежая ткань и т.д.; доля опухолевых клеток в образцах ≥ 20%.
      (Если опухолевые образцы превышают указанные временные требования, допускается обсуждение со спонсором для определения приемлемости)
    • Определение положительного c-MET: ИГХ ≥ 2+; или амплификация FISH (СКЧ ≥ 5).

Критерии исключения:

1. Предыдущий или текущий анамнез других типов злокачественных опухолей, за исключением следующих ситуаций:

   • Радикально леченная базальноклеточная карцинома кожи, поверхностный рак мочевого пузыря, плоскоклеточный рак кожи, карцинома in situ шейки матки или карцинома in situ молочной железы.
   • Вторая первичная карцинома, излеченная без рецидива в течение 5 лет.
2. Субъекты с аллергией на любой компонент исследуемого препарата или с анамнезом тяжелых аллергий.

3. Получали любое из следующих видов лечения или препаратов до первого исследования:

   • Крупная хирургия или тяжелая травма в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата (крупная хирургия определяется как любая инвазивная операция, включающая обширную резекцию или вскрытие мезотелиальных барьеров, таких как плевральная полость, брюшная полость или мозговые оболочки; однако допускается биопсия ткани для диагностических целей.
     Тяжелая травма относится к незажившим ранам, язвам или переломам).
   • Традиционная китайская медицина (включая патентованные китайские лекарства) с противоопухолевыми показаниями в течение 2 недель до первого введения исследуемого препарата.
   • Противопоопухолевое лечение (включая химиотерапию, лучевую терапию, иммунотерапию, таргетную терапию, биотерапию или эмболизацию опухоли) в течение 2 недель до первой дозы или в течение 2 периодов полувыведения терапевтического препарата (в зависимости от того, что короче).
   • Сильные индукторы или ингибиторы CYP3A4 в течение 2 недель до первой дозы и менее 5 периодов полувыведения.
   • Препараты, известные как значительно удлиняющие интервал QT (например, антиаритмические препараты класса Ia и III) в течение 1 недели до первой дозы.
4. Субъекты с метастазами в мозговые оболочки.

5. Субъекты с анамнезом других метастазов в центральную нервную систему (ЦНС) или компрессии спинного мозга; включение допускается при соблюдении следующих условий:

   • Ясно получали лечение и клинически стабильны после отмены противосудорожных препаратов и стероидов в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата (клиническая стабильность определяется как отсутствие клинических сопутствующих симптомов, таких как повышенное внутричерепное давление или неврологические симптомы в течение 4 недель, и визуализация, указывающая на стабильные поражения в течение 4 недель до первой дозы).
   • Для субъектов с метастазами в мозг: Интервал от тотального облучения головного мозга (ТОГМ) до первого введения исследуемого лечения ≥ 21 день; интервал от стереотаксической радиохирургии (СРХ) до первого введения исследуемого лечения ≥ 7 дней; или интервал от хирургической резекции до первого введения исследуемого лечения ≥ 28 дней.
6. Распространенные субъекты с симптоматическим висцеральным распространением, подверженные риску опасных для жизни осложнений в краткосрочной перспективе; субъекты, которым проводили по крайней мере две пункционные дренажи в течение 4 недель до первой дозы; или субъекты, которым проводили одну пункционную дренаж, но с нестабильным плевральным выпотом, асцитом или перикардиальным выпотом.

7. Сердечно-сосудистые заболевания, соответствующие любому из следующих в течение 6 месяцев до скрининга:

   • Застойная сердечная недостаточность с классом по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) ≥ III.
   • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%.
   • Тяжелая аритмия, требующая медикаментозного лечения.
   • QTcF (формула Фридериции) > 450 миллисекунд, или факторы риска для пируэтной тахикардии (TdP), такие как клинически значимая гипокалиемия (например, степень тяжести по CTCAE ≥ 3 или требующая внутривенного лечения) по оценке исследователей, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или семейный анамнез аритмии (например, синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта).
   • Инфаркт миокарда, тяжелая/нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до введения.
   • Анамнез тромбоэмболических событий степени ≥ 3 за последние 2 года, или получали тромболизис из-за высокого риска тромбоза.
8. Наличие других серьезных заболеваний, включая заболевания печени, почек, нейропсихиатрические заболевания, эндокринные заболевания, гематологические заболевания и заболевания иммунной системы, которые, по мнению исследователей, повлияют на участие в исследовании.
9. Увеличение щитовидной или паращитовидной железы.
10. Текущее острое заболевание легких, интерстициальное заболевание легких или пневмония, легочный фиброз, острое легочное заболевание и т.д., исключая локальную интерстициальную пневмонию, вызванную лучевой терапией.
11. Субъекты с явной склонностью к желудочно-кишечному кровотечению, включая следующие ситуации: Анамнез мелены или гематемезиса в течение 2 месяцев; исследователи считают, что может произойти массивное желудочно-кишечное кровотечение.
12. Предыдущий или текущий анамнез желудочно-кишечной перфорации степени ≥ 3 или висцерального свища.
13. Нежелательные явления от предыдущего лечения не восстановились до ≤ Степени 1, за исключением алопеции, клинически незначимых аномальных лабораторных находок, связанных с заболеванием, гипотиреоза, стабилизированного заместительной гормональной терапией, и других токсичностей, не представляющих рисков для безопасности по мнению исследователей.

14. Признаки активной инфекции:

    • Гепатит B (одновременная положительность HBsAg и HBV-DNA ≥ 2000 МЕ/мл).
    • Гепатит C (одновременная положительность антител к HCV (HCV-Ab) и HCV-RNA выше нижнего предела обнаружения аналитического метода).
    • Системное противомикробное лечение в течение ≥ 7 дней в течение 4 недель до первой дозы, или необъяснимая лихорадка > 38.5°C во время скрининга/до первой дозы (лихорадка, вызванная опухолями, допускается по оценке исследователей).
    • Активная инфекция туберкулеза легких, обнаруженная по анамнезу или КТ-исследованию, или анамнез активной инфекции туберкулеза легких в течение 1 года до включения, или анамнез активной инфекции туберкулеза легких более 1 года назад без регулярного лечения.
15. Положительный на вирус иммунодефицита человека (РНК ВИЧ) или антитела к Treponema pallidum.
16. Предыдущий явный анамнез неврологических или психических расстройств, включая эпилепсию или деменцию.
17. Получали любой исследуемый препарат в течение 4 недель до первой дозы, или одновременно участвуют в другом клиническом исследовании (исключения: субъекты, участвующие в наблюдательных, неинтервенционных клинических исследованиях, или в периоде наблюдения интервенционных клинических исследований; или последнее введение исследуемого препарата было более 5 периодов полувыведения назад).
18. Субъекты, которые, по мнению исследователей, не подходят для включения в исследование.