Eine Studie zu TPD3310 bei Patienten mit fortgeschrittenen malignen Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Freiwillige Unterzeichnung der Einverständniserklärung und Einhaltung der Protokollanforderungen.
2. Alter 18 bis 75 Jahre (einschließlich), männlich oder weiblich, unabhängig von der Rasse.
3. Erwartete Überlebenszeit ≥ 12 Wochen.
4. ECOG PS-Score ≤1.

5. Phase-Ia-Studie:

   • Patienten mit pathologisch oder zytologisch bestätigten fortgeschrittenen malignen soliden Tumoren (nicht beschränkt auf Lungenkrebs, Magenkrebs, Leberkrebs und Cholangiokarzinom, Speiseröhrenkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs und Nierenkrebs), bei denen trotz Standardbehandlung ein Fortschreiten der Erkrankung vorliegt, die Standardbehandlung nicht vertragen oder keine wirksame Standardbehandlung vorhanden ist; c-MET-positive Patienten werden bevorzugt. Mindestens eine messbare Läsion, die den RECIST-v1.1-Kriterien entspricht;

   Phase-Ib-Studie:

   • Kohorte A (histologisch oder zytologisch bestätigter Lungenkrebs, Standardbehandlung fehlgeschlagen oder nicht vertragen, EGFR-Wildtyp, c-MET-positiv. Die Untersucher können die Einschlusskriterien nach Absprache mit dem Sponsor basierend auf den Wirksamkeitsreaktionen der Probanden während der Studie anpassen.), Kohorte B (histologisch oder zytologisch bestätigter Speiseröhrenkrebs, Standardbehandlung fehlgeschlagen oder nicht vertragen, c-MET-positiv. Die Untersucher können die Einschlusskriterien nach Absprache mit dem Sponsor basierend auf den Wirksamkeitsreaktionen der Probanden während der Studie anpassen.), Kohorte C (histologisch oder zytologisch bestätigter Magenkrebs (einschließlich Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs), Standardbehandlung fehlgeschlagen oder nicht vertragen, c-MET-positiv. Die Untersucher können die Einschlusskriterien nach Absprache mit dem Sponsor basierend auf den Wirksamkeitsreaktionen der Probanden während der Studie anpassen.), Kohorte D (histologisch oder zytologisch bestätigter Leberkrebs und Cholangiokarzinom, Standardbehandlung fehlgeschlagen oder nicht vertragen, c-MET-positiv. Die Untersucher können die Einschlusskriterien nach Absprache mit dem Sponsor basierend auf den Wirksamkeitsreaktionen der Probanden während der Studie anpassen.), Kohorte E (histologisch oder zytologisch bestätigter Bauchspeicheldrüsenkrebs, Standardbehandlung fehlgeschlagen oder nicht vertragen, c-MET-positiv. Die Untersucher können die Einschlusskriterien nach Absprache mit dem Sponsor basierend auf den Wirksamkeitsreaktionen der Probanden während der Studie anpassen.), Kohorte F (histologisch oder zytologisch bestätigter Nierenkrebs, Standardbehandlung fehlgeschlagen oder nicht vertragen, c-MET-positiv. Die Untersucher können die Einschlusskriterien nach Absprache mit dem Sponsor basierend auf den Wirksamkeitsreaktionen der Probanden während der Studie anpassen.) oder andere in der Phase-Ia-Studie identifizierte sensitive Tumortypen.
   • Jede Kohorte von Teilnehmern hatte mindestens eine messbare Läsion, die den Kriterien von RECIST v1.1 entsprach.
6. Erholung von den toxischen Wirkungen der vorherigen letzten Behandlung vor der ersten Dosis (CTCAE ≤ Grad 1, außer in Sonderfällen wie Haarausfall und Hyperpigmentierung); zusätzlich beurteilen die Untersucher, dass die entsprechende AE keine Sicherheitsrisiken birgt.
7. Systolischer Blutdruck ≤ 160 mmHg, diastolischer Blutdruck ≤ 100 mmHg und keine Änderungen der blutdrucksenkenden Medikamente und Dosierungen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis.

8. Organ- und Knochenmarkfunktion müssen die folgenden Anforderungen erfüllen:

   • Knochenmark: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5×10⁹/L, Thrombozytenzahl ≥ 75×10⁹/L, Hämoglobin ≥ 90 g/L; keine Bluttransfusion oder Behandlung mit biologischen Response-Modifikatoren (z. B. Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor, Erythropoetin, Interleukin-11 usw.) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis.
   • Leberfunktion: Keine Vorgeschichte von Zirrhose (d. h. keine dekompensierte Zirrhose Child-Pugh-Klasse B oder C). Für Probanden ohne Lebermetastasen: Serum-Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5×obere Normgrenze (ULN) (≤ 2,0×ULN für Gilbert-Syndrom), Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5×ULN. Für Probanden mit Lebermetastasen oder Leberkrebs: TBIL ≤ 2,5×ULN, ALT und AST ≤ 5×ULN.
   • Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel) oder Serumkreatinin < 1,5×ULN; Urinprotein qualitativ ≤ 1+. Wenn Urinprotein qualitativ ≥ 2+, ist ein 24-Stunden-Urinprotein-Quantitätstest erforderlich; Untersucher treffen die Einschlussentscheidung basierend auf den Testergebnissen.
   • Gerinnungsfunktion: Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5×ULN; International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5×ULN und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5×ULN. (INR < 2,5×ULN für Probanden unter Antikoagulationstherapie)
9. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienmedikamentengabe einen Serum-Schwangerschaftstest mit negativem Ergebnis durchführen lassen; und stimmen zu, während der Studie und innerhalb von 3 Monaten nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine medizinisch anerkannte hochwirksame Verhütungsmethode (z. B. Intrauterinpessar, Antibabypille oder Kondome) zu verwenden. Männliche Probanden, deren Partnerinnen im gebärfähigen Alter sind, müssen zustimmen, während der Studie und innerhalb von 3 Monaten nach der letzten Dosis des Studienmedikaments wirksame Verhütungsmittel zu verwenden. Stillende Frauen müssen zustimmen, während der Studie und innerhalb von 3 Monaten nach der letzten Dosis des Studienmedikaments abzustillen.

10. Phase-Ib-Studie: Erfüllung einer der folgenden Bedingungen:

    • Zuvor bestätigt c-MET-positiv; Lungenkrebs-Kohorte erfordert EGFR-Wildtyp.
    • Nach Entnahme von Tumorgewebeproben der Probanden, Bestätigung der c-MET-Positivität durch zentrale Labortests. Anforderungen an Probanden zur Bereitstellung von Tumorproben: Paraffinblöcke innerhalb von 2 Jahren; Paraffin-eingebettete Schnitte innerhalb von 6 Monaten (mindestens 5 Schnitte) oder Frischgewebe usw.; Tumorzellanteil in den Proben ≥ 20 %. (Wenn Tumorproben die oben genannten Zeitvorgaben überschreiten, ist eine Absprache mit dem Sponsor zur Feststellung der Akzeptanz zulässig)
    • Definition von c-MET-positiv: IHC ≥ 2+; oder FISH-Amplifikation (GCN ≥ 5).

Ausschlusskriterien:

1. Frühere oder aktuelle Vorgeschichte anderer Arten von bösartigen Tumoren, außer in folgenden Situationen:

   • Kurativ behandelter Basalzellkarzinom der Haut, oberflächlicher Blasenkrebs, Plattenepithelkarzinom der Haut, Zervixkarzinom in situ oder Brustkrebs in situ.
   • Zweitprimärkrebs, der geheilt wurde und innerhalb von 5 Jahren kein Rezidiv aufgetreten ist.
2. Probanden mit Allergie gegen irgendeine Komponente des Studienmedikaments oder mit Vorgeschichte schwerer Allergien.

3. Erhielt eine der folgenden Behandlungen oder Medikamente vor der ersten Studienbehandlung:

   • Größere Operation oder schweres Trauma innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Studienmedikamentengabe (größere Operation ist definiert als jeder invasive Eingriff mit ausgedehnter Resektion oder Eröffnung mesothelialer Barrieren wie Pleurahöhle, Bauchhöhle oder Hirnhäute; jedoch ist eine Gewebebiopsie zu diagnostischen Zwecken erlaubt. Schweres Trauma bezieht sich auf nicht verheilte Wunden, Geschwüre oder Frakturen).
   • Traditionelle chinesische Medizin (einschließlich patentierter chinesischer Medizin) mit antitumoralen Indikationen innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Studienmedikamentengabe.
   • Antitumortherapie (einschließlich Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie, gezielter Therapie, Biotherapie oder Tumor-Embolisation) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis oder innerhalb von 2 Halbwertszeiten des therapeutischen Medikaments (je nachdem, was kürzer ist).
   • Starke CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis und für weniger als 5 Halbwertszeiten.
   • Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall signifikant verlängern (z. B. Klasse-Ia- und -III-Antiarrhythmika) innerhalb von 1 Woche vor der ersten Dosis.
4. Probanden mit Meningealkarzinose.

5. Probanden mit Vorgeschichte anderer zentralnervöser (ZNS) Metastasen oder Rückenmarkskompression; Einschluss ist erlaubt, wenn folgende Bedingungen erfüllt sind:

   • Eindeutig behandelt und klinisch stabil nach Absetzen von Antikonvulsiva und Steroiden für 4 Wochen vor der ersten Studienmedikamentengabe (klinische Stabilität ist definiert als keine klinischen Begleitsymptome wie erhöhter Hirndruck oder neurologische Symptome innerhalb von 4 Wochen und bildgebende Befunde, die auf stabile Läsionen innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis hindeuten).
   • Für Probanden mit Hirnmetastasen: Intervall von Ganzhirnbestrahlung (WBRT) zur ersten Studienbehandlungsgabe ≥ 21 Tage; Intervall von stereotaktischer Radiochirurgie (SRS) zur ersten Studienbehandlungsgabe ≥ 7 Tage; oder Intervall von chirurgischer Resektion zur ersten Studienbehandlungsgabe ≥ 28 Tage.
6. Fortgeschrittene Probanden mit symptomatischer viszeraler Dissemination mit Risiko lebensbedrohlicher Komplikationen kurzfristig; Probanden, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis mindestens zwei Punktionsdrainagen durchgeführt haben; oder Probanden, die eine Punktionsdrainage durchgeführt haben, aber mit instabilem Pleuraerguss, Peritonealerguss oder Perikarderguss.

7. Herz-Kreislauf-Erkrankungen, die innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening eine der folgenden Bedingungen erfüllen:

   • Kongestive Herzinsuffizienz mit New York Heart Association (NYHA) Klasse ≥ III.
   • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50%.
   • Schwere Arrhythmie, die eine medikamentöse Behandlung erfordert.
   • QTcF (Fridericia-Formel) > 450 Millisekunden oder Risikofaktoren für Torsades de pointes (TdP), wie klinisch signifikante Hypokaliämie (z. B. CTCAE-Schweregrad ≥ Grad 3 oder erfordert intravenöse Behandlung) nach Einschätzung der Untersucher, familiäre Vorgeschichte von Long-QT-Syndrom oder familiäre Vorgeschichte von Arrhythmie (z. B. Wolff-Parkinson-White-Syndrom)
   • Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor der Verabreichung.
   • Vorgeschichte von Thromboembolischen Ereignissen Grad ≥ 3 innerhalb der letzten 2 Jahre oder Erhalt von Thrombolyse aufgrund hohem Thromboserisiko.
8. Vorhandensein anderer schwerer Erkrankungen, einschließlich Lebererkrankungen, Nierenerkrankungen, neuropsychiatrischen Erkrankungen, endokrinen Erkrankungen, hämatologischen Erkrankungen und Erkrankungen des Immunsystems, von denen die Untersucher beurteilen, dass sie die Teilnahme an der Studie beeinflussen werden.
9. Vergrößerung der Schilddrüse oder Nebenschilddrüse.
10. Aktuelle akute Lungenerkrankung, interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonie, Lungenfibrose, akute Lungenerkrankung usw., ausgenommen lokale interstitielle Pneumonie, die durch Strahlentherapie induziert wurde.
11. Probanden mit klarer gastrointestinaler Blutungsneigung, einschließlich der folgenden Situationen: Vorgeschichte von Meläna oder Hämatemesis innerhalb von 2 Monaten; Untersucher beurteilen, dass massive gastrointestinale Blutungen auftreten können.
12. Frühere oder aktuelle Vorgeschichte von gastrointestinaler Perforation oder viszeraler Fistel Grad ≥ 3.
13. Nebenwirkungen von vorheriger Behandlung erholten sich nicht auf ≤ Grad 1, außer Haarausfall, klinisch nicht signifikanten abnormalen Laborbefunden im Zusammenhang mit der Erkrankung, Hypothyreose stabilisiert durch Hormonersatztherapie und anderen Toxizitäten, die nach Einschätzung der Untersucher keine Sicherheitsrisiken darstellen.

14. Hinweise auf aktive Infektion:

    • Hepatitis B (gleichzeitige Positivität für HBsAg und HBV-DNA ≥ 2000 IE/ml).
    • Hepatitis C (gleichzeitige Positivität für HCV-Antikörper (HCV-Ab) und HCV-RNA über der unteren Nachweisgrenze der Analysemethode).
    • Systemische Antiinfektiva-Behandlung für ≥ 7 Tage innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis oder unerklärtes Fieber > 38,5 °C während des Screenings/vor der ersten Dosis (Fieber, das durch Tumore verursacht wird, ist nach Einschätzung der Untersucher erlaubt).
    • Aktive Lungentuberkulose-Infektion, die durch Anamnese oder CT-Untersuchung festgestellt wurde, oder Vorgeschichte von aktiver Lungentuberkulose-Infektion innerhalb von 1 Jahr vor Einschluss, oder Vorgeschichte von aktiver Lungentuberkulose-Infektion vor mehr als 1 Jahr ohne regelmäßige Behandlung.
15. Positiv für Humanes Immundefizienz-Virus (HIV-RNA) oder Treponema-pallidum-Antikörper.
16. Frühere eindeutige Vorgeschichte von neurologischen oder psychiatrischen Störungen, einschließlich Epilepsie oder Demenz.
17. Erhielt irgendein Prüfpräparat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis oder nimmt gleichzeitig an einer anderen klinischen Studie teil (Ausnahmen: Probanden, die an beobachtenden, nicht-interventionellen klinischen Studien teilnehmen oder in der Nachbeobachtungsphase von interventionellen klinischen Studien sind; oder die letzte Studienmedikamentengabe war vor mehr als 5 Halbwertszeiten).
18. Probanden, die nach Einschätzung der Untersucher für die Aufnahme in die Studie ungeeignet sind.