Um Estudo de TPD3310 em Doentes com Tumores Malignos Avançados

Critérios de Inclusão:

1. Assinar voluntariamente o formulário de consentimento informado e cumprir os requisitos do protocolo.
2. Idade entre 18 e 75 anos (ambos incluídos), sexo masculino ou feminino, independentemente da raça.
3. Período de sobrevivência esperado ≥ 12 semanas.
4. Pontuação ECOG PS ≤1.

5. Estudo de Fase Ia:

   • Pacientes com tumores sólidos malignos avançados confirmados patológica ou citologicamente (não limitados a cancro do pulmão, cancro gástrico, cancro do fígado e colangiocarcinoma, cancro do esófago, cancro do pâncreas e cancro renal) que apresentam doença progressiva apesar do tratamento padrão, são intolerantes ao tratamento padrão ou carecem de tratamento padrão eficaz; são preferidos pacientes c-MET positivos.
   Pelo menos uma lesão mensurável que cumpra os critérios RECIST v1.1;

   Estudo de Fase Ib:

   • Cohorte A (cancro do pulmão confirmado histológica ou citologicamente, falhado ou intolerante ao tratamento padrão, EGFR wild-type, c-MET positivo.
     Os investigadores podem ajustar os critérios de recrutamento após comunicação com o patrocinador, com base nas respostas de eficácia dos sujeitos durante o ensaio.),
     Cohorte B (cancro do esófago confirmado histológica ou citologicamente, falhado ou intolerante ao tratamento padrão, c-MET positivo.
     Os investigadores podem ajustar os critérios de recrutamento após comunicação com o patrocinador, com base nas respostas de eficácia dos sujeitos durante o ensaio.),
     Cohorte C (cancro gástrico confirmado histológica ou citologicamente (incluindo adenocarcinoma da junção gastroesofágica), falhado ou intolerante ao tratamento padrão, c-MET positivo.
     Os investigadores podem ajustar os critérios de recrutamento após comunicação com o patrocinador, com base nas respostas de eficácia dos sujeitos durante o ensaio.),
     Cohorte D (cancro do fígado e colangiocarcinoma confirmados histológica ou citologicamente, falhados ou intolerantes ao tratamento padrão, c-MET positivo.
     Os investigadores podem ajustar os critérios de recrutamento após comunicação com o patrocinador, com base nas respostas de eficácia dos sujeitos durante o ensaio.),
     Cohorte E (cancro do pâncreas confirmado histológica ou citologicamente, falhado ou intolerante ao tratamento padrão, c-MET positivo. Os investigadores podem ajustar os critérios de recrutamento após comunicação com o patrocinador, com base nas respostas de eficácia dos sujeitos durante o ensaio.),
     Cohorte F (cancro renal confirmado histológica ou citologicamente, falhado ou intolerante ao tratamento padrão, c-MET positivo.
     Os investigadores podem ajustar os critérios de recrutamento após comunicação com o patrocinador, com base nas respostas de eficácia dos sujeitos durante o ensaio.)
     ou outros tipos de tumores sensíveis identificados no ensaio de Fase Ia.
   • Cada coorte de participantes teve pelo menos uma lesão mensurável que cumpriu os critérios do RECIST v1.1.
6. Recuperação dos efeitos tóxicos do último tratamento anterior antes da primeira dose (CTCAE ≤ Grau 1, exceto para casos especiais como alopécia e hiperpigmentação); além disso, os investigadores consideram que o EA correspondente não apresenta riscos de segurança.
7. Pressão arterial sistólica ≤ 160 mmHg, pressão arterial diastólica ≤ 100 mmHg, e sem alterações nos medicamentos e doses anti-hipertensivos nos 7 dias anteriores à primeira dose.

8. A função dos órgãos e da medula óssea deve cumprir os seguintes requisitos:

   • Medula óssea: Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5×10⁹/L, contagem de plaquetas ≥ 75×10⁹/L, hemoglobina ≥ 90 g/L; sem transfusão de sangue ou tratamento com modificador de resposta biológica (por exemplo, fator estimulador de colónias de granulócitos, eritropoietina, interleucina-11, etc.) nos 14 dias anteriores à primeira dose.
   • Função hepática: Sem histórico de cirrose (ou seja, sem cirrose descompensada Child-Pugh Classe B ou C).
     Para sujeitos sem metástase hepática: bilirrubina total sérica (BT) ≤ 1,5×limite superior do normal (LSN) (≤ 2,0×LSN para síndrome de Gilbert), alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5×LSN.
     Para sujeitos com metástase hepática ou cancro do fígado: BT ≤ 2,5×LSN, ALT e AST ≤ 5×LSN.
   • Função renal: Taxa de depuração da creatinina ≥ 50 mL/min (fórmula de Cockcroft-Gault) ou creatinina sérica < 1,5×LSN; proteína urinária qualitativa ≤ 1+.
     Se proteína urinária qualitativa ≥ 2+, é necessário teste quantitativo de proteína urinária de 24 horas; os investigadores fazem o julgamento de inclusão com base nos resultados do teste.
   • Função de coagulação: Tempo de protrombina (TP) ≤ 1,5×LSN; razão normalizada internacional (RNI) ≤ 1,5×LSN, e tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) ≤ 1,5×LSN.
     (RNI < 2,5×LSN para sujeitos em terapia anticoagulante)
9. As mulheres em idade fértil devem realizar teste de gravidez sérico nos 7 dias anteriores ao início da administração do medicamento do estudo, com resultados negativos; e concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz aprovado medicamente (por exemplo, dispositivo intrauterino, pílulas anticoncepcionais ou preservativos) durante o estudo e nos 3 meses após a última dose do medicamento do estudo.
   Os homens cujas parceiras estão em idade fértil devem concordar em usar contraceção eficaz durante o estudo e nos 3 meses após a última dose do medicamento do estudo.
   As mulheres a amamentar devem concordar em interromper a amamentação durante o estudo e nos 3 meses após a última dose do medicamento do estudo.

10. Ensaio de Fase Ib: Cumprir qualquer uma das seguintes condições:

    • Confirmado previamente c-MET positivo; a coorte de cancro do pulmão requer EGFR wild-type.
    • Após recolha de amostras de tecido tumoral dos sujeitos, confirmado c-MET positivo por teste do laboratório central.
      Requisitos para os sujeitos fornecerem amostras tumorais: blocos de parafina dentro de 2 anos; cortes embebidos em parafina dentro de 6 meses (pelo menos 5 cortes), ou tecido fresco, etc.; proporção de células tumorais nas amostras ≥ 20%.
      (Se as amostras tumorais excederem os requisitos de tempo acima, é permitida comunicação com o patrocinador para determinar a aceitabilidade)
    • Definição de c-MET positivo: IHC ≥ 2+; ou amplificação FISH (GCN ≥ 5).

Critérios de Exclusão:

1. Histórico anterior ou atual de outros tipos de tumores malignos, exceto nas seguintes situações:

   • Carcinoma basocelular da pele tratado curativamente, cancro superficial da bexiga, carcinoma espinocelular da pele, carcinoma in situ do colo do útero ou carcinoma in situ da mama.
   • Segundo cancro primário que foi curado sem recidiva dentro de 5 anos.
2. Sujeitos alérgicos a qualquer componente do medicamento do estudo ou com histórico de alergias graves.

3. Recebeu qualquer um dos seguintes tratamentos ou medicamentos antes do primeiro tratamento do estudo:

   • Cirurgia maior ou trauma grave dentro de 4 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo (cirurgia maior é definida como qualquer cirurgia invasiva envolvendo ressecção extensa ou abertura de barreiras mesoteliais como cavidade pleural, cavidade peritoneal ou meninges; no entanto, biópsia de tecido para fins de diagnóstico é permitida.
     Trauma grave refere-se a feridas, úlceras ou fraturas não cicatrizadas).
   • Medicina tradicional chinesa (incluindo medicamentos patenteados chineses) com indicações antitumorais dentro de 2 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo.
   • Tratamento antitumoral (incluindo quimioterapia, radioterapia, imunoterapia, terapia dirigida, bioterapia ou embolização tumoral) dentro de 2 semanas antes da primeira dose ou dentro de 2 meias-vidas do medicamento terapêutico (o que for mais curto).
   • Indutores ou inibidores fortes do CYP3A4 dentro de 2 semanas antes da primeira dose e por menos de 5 meias-vidas.
   • Medicamentos conhecidos por prolongar significativamente o intervalo QT (por exemplo, medicamentos antiarrítmicos Classe Ia e III) dentro de 1 semana antes da primeira dose.
4. Sujeitos com metástase meníngea.

5. Sujeitos com histórico de outras metástases do sistema nervoso central (SNC) ou compressão da medula espinhal; a inclusão é permitida se as seguintes condições forem cumpridas:

   • Claramente receberam tratamento e clinicamente estáveis após descontinuação de anticonvulsivantes e esteroides por 4 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo (estabilidade clínica é definida como sem sintomas clínicos acompanhantes como aumento da pressão intracraniana ou sintomas neurológicos dentro de 4 semanas e imagem sugerindo lesões estáveis dentro de 4 semanas antes da primeira dose).
   • Para sujeitos com metástase cerebral: Intervalo desde radioterapia craniana total (RCT) até a primeira administração do tratamento do estudo ≥ 21 dias; intervalo desde radiocirurgia estereotáxica (RCE) até a primeira administração do tratamento do estudo ≥ 7 dias; ou intervalo desde ressecção cirúrgica até a primeira administração do tratamento do estudo ≥ 28 dias.
6. Sujeitos avançados com disseminação visceral sintomática em risco de complicações com risco de vida a curto prazo; sujeitos que realizaram pelo menos duas punções de drenagem dentro de 4 semanas antes da primeira dose; ou sujeitos que realizaram uma punção de drenagem mas com derrame pleural, derrame peritoneal ou derrame pericárdico instável.

7. Doenças cardiovasculares que cumprem qualquer uma das seguintes dentro de 6 meses antes do rastreio:

   • Insuficiência cardíaca congestiva com Classe da New York Heart Association (NYHA) ≥ III.
   • Fracção de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50%.
   • Arritmia grave que requer tratamento medicamentoso.
   • QTcF (fórmula de Fridericia) > 450 milissegundos, ou fatores de risco para torsades de pointes (TdP), como hipocalemia clinicamente significativa (por exemplo, gravidade CTCAE ≥ Grau 3 ou que requer tratamento intravenoso) julgada pelos investigadores, histórico familiar de síndrome do QT longo, ou histórico familiar de arritmia (por exemplo, síndrome de Wolff-Parkinson-White)
   • Enfarte do miocárdio, angina pectoris grave/instável dentro de 6 meses antes da administração.
   • Histórico de eventos tromboembólicos de Grau ≥ 3 nos últimos 2 anos, ou recebendo trombólise devido a alto risco de trombose.
8. Presença de outras doenças graves, incluindo doença hepática, doença renal, doença neuropsiquiátrica, doença endócrina, doença hematológica e doença do sistema imunitário, que os investigadores julgam que afetarão a participação no estudo.
9. Aumento da glândula tiroideia ou paratireoideia.
10. Doença pulmonar aguda atual, doença pulmonar intersticial ou pneumonia, fibrose pulmonar, doença pulmonar aguda, etc., excluindo pneumonia intersticial local induzida por radioterapia.
11. Sujeitos com tendência clara de hemorragia gastrointestinal, incluindo as seguintes situações: Histórico de melena ou hematémese dentro de 2 meses; os investigadores julgam que pode ocorrer hemorragia gastrointestinal maciça.
12. Histórico anterior ou atual de perfuração gastrointestinal ou fístula visceral de Grau ≥ 3.
13. Eventos adversos do tratamento anterior não recuperaram para ≤ Grau 1, exceto alopécia, achados laboratoriais anormais clinicamente insignificantes relacionados com a doença, hipotiroidismo estabilizado por terapia de reposição hormonal, e outras toxicidades sem riscos de segurança julgadas pelos investigadores.

14. Evidência de infeção ativa:

    • Hepatite B (positividade simultânea para HBsAg e HBV-DNA ≥ 2000 IU/ml).
    • Hepatite C (positividade simultânea para anticorpo HCV (HCV-Ab) e HCV-RNA acima do limite inferior de deteção do método analítico).
    • Tratamento anti-infeccioso sistémico por ≥ 7 dias dentro de 4 semanas antes da primeira dose, ou febre inexplicada > 38,5℃ durante o rastreio/antes da primeira dose (febre causada por tumores é permitida conforme julgado pelos investigadores).
    • Infeção ativa de tuberculose pulmonar detetada por histórico médico ou exame de TC, ou histórico de infeção ativa de tuberculose pulmonar dentro de 1 ano antes do recrutamento, ou histórico de infeção ativa de tuberculose pulmonar há mais de 1 ano sem tratamento regular.
15. Positivo para vírus da imunodeficiência humana (RNA do VIH) ou anticorpo Treponema pallidum.
16. Histórico claro anterior de distúrbios neurológicos ou psiquiátricos, incluindo epilepsia ou demência.
17. Recebeu qualquer medicamento em investigação dentro de 4 semanas antes da primeira dose, ou participando simultaneamente em outro estudo clínico (exceções: sujeitos participando em estudos clínicos observacionais, não intervencionais, ou no período de seguimento de estudos clínicos intervencionais; ou a última administração do medicamento do estudo foi há mais de 5 meias-vidas).
18. Sujeitos julgados pelos investigadores como inadequados para inclusão no estudo.