IBI354単剤またはパーツズマブ併用療法とタキサン、トラスツズマブおよびパーツズマブ併用療法のHER2陽性転移性乳癌における比較

参加者は、以下のすべての基準を満たす場合にのみ、研究に含まれる資格があります：

1. インフォームド・コンセント文書（ICF）に署名し、プロトコルで要求されるフォローアップ訪問および関連手順に従うことができる。
2. 男性または女性の参加者：年齢が18歳以上。

3. 病理学的に確認された乳がん：

   1. 切除不能な局所進行性または転移性乳がん、すなわち治癒的意図で治療できない参加者で、中央検査による局所進行性または転移性疾患確認後の検体でHER2陽性（HER2 IHC 3+またはHER2 ISH+）が確認されている。
   2. ASCO/CAPガイドラインに従い、転移性環境での現地検査後にホルモン受容体（HR）陽性（エストロゲン受容体[ER]および/またはプロゲステロン受容体[PgR]陽性[ERまたはPgRが1%以上]と定義）またはHR陰性の文書化された既往歴がある。参加者が転移性疾患後に複数のER/PgR結果を持っている場合、最新の結果が使用される。
4. 切除不能な局所進行性または転移性乳がんに対する事前の化学療法またはHER2標的療法を受けていない（転移性乳がん患者には一次内分泌療法が許可される）。新補助療法または補助療法で化学療法またはHER2指向療法を受け、全身化学療法またはHER2標的療法完了から進行性または転移性診断までの無病期間（DFI）が6ヶ月を超える参加者は適格である。
5. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status（ECOG PS）スコアが0または1。
6. 研究治療開始前の最終全身療法時または後に、放射線学的または客観的疾患進行の証拠がある。
7. スクリーニング時に12週間以上の余命がある。
8. RECIST v1.1に定義される少なくとも1つの測定可能な病変で、以前に照射されていないもの。ベースライン時にCTまたはMRI（可能であれば静脈内造影剤使用）で正確に測定した場合、長軸が10mm以上（リンパ節を除く、リンパ節は短軸が15mm以上）でなければならず、病変は繰り返し正確な測定に適している。
9. 左室駆出率（LVEF）が無作為化前28日以内に50%以上。

10. 適切な臓器および骨髄機能。研究薬初回投与前7日以内の検査値が以下の要件を満たす（スクリーニング期間中の検査が以下の要件を満たさない場合、スクリーニング期間中に1回のみ再検査が許可される）：

    1. ヘモグロビン（HGB）が90g/L以上（スクリーニング評価前1週間以内の赤血球輸血またはエリスロポエチンは許可されず、ヘモグロビンを90g/L以上に維持するために継続的な輸血または増殖因子サポートを必要とする参加者は適格ではない）。
    2. 絶対好中球数（ANC）が1.5×10^9/L以上または正常範囲内（スクリーニング評価前1週間以内のG-CSFは許可されない）。
    3. 血小板（PLT）が90×10^9/L以上（スクリーニング評価前1週間以内の血小板輸血またはトロンボポエチンは許可されず、適切な血小板数を維持するためにトロンボポエチン増殖因子を必要とする参加者は適格ではない）。
    4. 肝転移がない場合の総ビリルビン（TBIL）が正常上限（ULN）の1.5倍以下；ギルバート症候群（非抱合型高ビリルビン血症）または肝転移がある場合のTBILがULNの3倍未満。
    5. アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）がULNの3倍以下（肝転移のある参加者ではULNの5倍未満）。
    6. 血清アルブミンが25g/L以上。

    7. 血清クレアチニンがULNの1.5倍以下、またはクレアチニンクリアランスが60mL/分以上（Cockcroft-Gault式を使用して計算）；尿検査で尿蛋白が2+未満を示す場合、ベースライン時の尿検査で尿蛋白が2+以上の参加者は24時間尿収集を行い、24時間尿蛋白定量が1g未満でなければならない（両方の方法が使用される場合、24時間尿蛋白定量が参加者の適格性を決定するために使用される）。Cockcroft/Gault式：女性：CrCl = (140 - 年齢) × 体重（kg）× 0.85 / 72 × 血清クレアチニン（mg/dL）男性：CrCl = (140 - 年齢) × 体重（kg）× 1.00 / 72 × 血清クレアチニン（mg/dL）

    8. 国際標準化比（INR）がULNの1.5倍以下、およびプロトロンビン時間（PT）または活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）がULNの1.5倍以下。
11. 閉経後状態の証拠または陰性の血清妊娠検査（性的に活発で、不妊化されていない男性パートナーを持つ妊娠可能な女性[WOCBP]）がある参加者は、スクリーニング訪問時に陰性の血清妊娠検査を受けなければならない。WOCBPとは、外科的に不妊ではない（すなわち、両側卵管切除術、両側卵巣切除術、または子宮全摘出術を受けていない）または閉経後ではない女性である。
12. 妊娠可能な女性参加者または妊娠可能なパートナーを持つ男性参加者は、試験全期間および治療後6ヶ月間、効果的な避妊措置を講じなければならない。

参加者は、以下のいずれかの基準を満たす場合、研究に含めるべきではありません：

1. カンプトテシンまたはその誘導体（トポイソメラーゼI阻害剤）を含む抗体薬物複合体による事前治療。

2. 制御不能または重大な心血管および脳血管疾患、以下を含む：

   1. 無作為化前6ヶ月以内の心筋梗塞または症状のあるうっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会[NYHA]クラスIIからIV）または制御不能な心筋炎の既往歴。スクリーニング時にトロポニンレベルがULNを超える（メーカー指定による）参加者で、心筋梗塞関連症状がない場合、無作為化前に心臓科医の相談を受けて心筋梗塞を除外しなければならない。
   2. 標準治療にもかかわらず制御不能な高血圧（収縮期血圧が160mmHg以上または拡張期血圧が100mmHg以上）。
   3. 無作為化前6ヶ月以内の動脈血栓塞栓性イベントの既往歴、心筋梗塞、不安定狭心症、脳血管障害、または一過性脳虚血発作を含む。
   4. 無作為化前3ヶ月以内の深部静脈血栓症、肺塞栓症、またはその他の重篤な血栓塞栓性イベントの既往歴（植え込み型静脈ポートによる血栓症またはカテーテル由来血栓症、または表在静脈血栓症、筋間静脈血栓症は重篤な血栓塞栓症とはみなされない）。
   5. 症状を伴うまたは治療を必要とする不整脈（多形性心室期外収縮、二段脈、三段脈、心室頻拍、心室細動、トルサード・ド・ポワント）の既往歴、治療にもかかわらず症状を伴うまたは制御不能な心房細動、または無症状の持続性心室頻拍。薬物で制御されている心房細動またはペースメーカーで不整脈が制御されている参加者は研究への登録が許可される。
   6. Fridericia補正QT間隔（QTcF）が480ミリ秒を超える。スクリーニング期間中の1回の心電図でQTcFが480ミリ秒を超える場合、3回連続の心電図を実施し、平均QTcFを計算する。QTcFが依然として480ミリ秒を超える場合、参加者は登録されない。
   7. 中止を必要とする他の薬剤に関連したQT延長の既往歴、またはトルサード・ド・ポワントを引き起こすことが知られているQT間隔を延長させる現在の併用薬。
   8. 先天性長QT症候群、長QT症候群の家族歴、または40歳未満の一等親における原因不明の突然死。
3. コルチコステロイド治療を必要とする非感染性肺炎、またはその他の臨床的に重要な肺疾患、例えば間質性肺疾患（ILD）/非感染性肺炎の既往歴、現在のILD/非感染性肺炎、または制御不能な肺疾患（例：肺線維症、重度の放射線肺炎、急性肺損傷）またはスクリーニング時の画像で除外できない疑わしいILD/非感染性肺炎。
4. 肺特異的な併存する臨床的に重要な疾患を有する、以下に限定されない：基礎となる肺疾患（例：研究無作為化前3ヶ月以内の肺塞栓症、重度の喘息、重度の慢性閉塞性肺疾患[COPD]、拘束性肺疾患、著明な胸水、COVID-19後肺線維症など）、および肺関与（またはスクリーニング時に肺関与が疑われる）を伴う自己免疫性、結合組織、または炎症性疾患（例：関節リウマチ、シェーグレン症候群/シェーグレン症候群、サルコイドーシスなど）、および/または事前の肺切除術。

5. 研究薬初回投与前：

   1. 4週間以内の抗体ベースの抗がん療法、核内因子κBリガンド（RANKL）受容体活性化阻害剤（例：骨転移による合併症治療のためのデノスマブ）を除く。
   2. 3週間以内のホルモン療法または免疫療法（非抗体療法ベース）。
   3. 2週間以内の固定視野緩和的放射線療法、または4週間以内の広視野緩和的放射線療法、または累積的に骨髄の30%を超える緩和的放射線療法。
   4. 2週間または5半減期（いずれか長い方）以内の経口化学療法薬、低分子標的薬、および抗腫瘍治療に適応される漢方薬の投与。
   5. 4週間以内の大手術（開頭術、開胸術、または開腹術、および研究者が「大手術」とみなすその他の種類の手術、針生検および血管アクセスを除く）または重大な外傷性損傷、または研究期間中に予定される大手術、または重度の未治癒の創傷、外傷、または潰瘍を有する。
   6. 2週間または5半減期（いずれか長い方）以内のシトクロムP450 3A4（CYP3A4）の強力な阻害剤または誘導剤による治療。
   7. 4週間以内の生ワクチン（mRNAおよび非複製アデノウイルスワクチンは生ワクチンとはみなされない）。
6. 研究薬初回投与前14日以内に免疫抑制薬を使用した参加者、鼻内および吸入コルチコステロイドまたは10mg/日未満のプレドニゾン（または10mg/日プレドニゾン相当量）の全身コルチコステロイド、または造影剤アレルギー予防のためのものを除く。

7. 症状を伴う中枢神経系（CNS）転移および/または脊髄圧迫および/または癌性髄膜炎、または癌性髄膜炎の既往歴が知られている。無症状のCNS転移（神経学的症状なし、コルチコステロイドまたは抗けいれん薬を必要とせず、転移がすべて直径1.5cm以下）または治療後に安定した脳転移があり、以下のすべての基準を満たす参加者は含めることを検討できる：（1）CNS外の測定可能な病変；（2）中脳、橋、小脳、髄膜、延髄、または脊髄転移がない；（3）少なくとも4週間安定しており、新規または増大する転移がない（臨床症状、徴候、および画像所見で明確に確認）；（4）研究薬初回投与前少なくとも2週間前にコルチコステロイドおよび/または抗けいれん薬を中止し、放射線療法の急性毒性から回復している。全脳放射線療法または定位放射線療法は、研究無作為化前少なくとも2週間前に完了していなければならない。CNS病変は研究期間中に定期的に監視および検査されるべきである。

   注：CNS病変は標的病変とはみなされない。

8. 以前の抗がん治療後の有害事象（AE）が寛解していない、NCI-CTCAE v5.0基準に従い登録前にグレード1以下またはベースラインに緩和されていないAEと定義される（脱毛および色素沈着を除く）。注：研究者が以前の抗がん療法に関連すると考えた慢性の安定したグレード2毒性（登録前少なくとも3ヶ月間グレード2を超えて悪化せず、標準治療で管理可能と定義）を有する参加者、例えば、疲労、不眠、低マグネシウム血症、化学療法誘発性末梢神経障害、補充療法で安定して制御されている甲状腺機能低下症、および降圧薬で160/100mmHg未満に安定して制御されている高血圧は、研究参加に適格である。
9. 腫瘍が周囲の重要な組織や臓器（縦隔大血管、上大静脈および下大静脈、心膜、心臓、気管、食道など）に浸潤している。
10. 研究治療初回投与前3ヶ月以内の生命を脅かす出血で、輸血または侵襲的治療を必要とする。
11. 介入を必要とする症状のある腹部骨盤内液貯留、胸水、または心嚢液貯留（安定して制御された貯留液を有する参加者、臨床的に無症状で、ドレーン除去後またはドレナージなしで著明に増加しない貯留液が少なくとも7日間続くもの、は許可される）。
12. 即時の介入（例：結紮または硬化療法）を必要とする食道または胃の静脈瘤を有する参加者、または研究者または消化器内科医または肝臓専門医によって出血の高リスクとみなされる参加者、門脈圧亢進症の証拠（画像上の脾腫を含む）を有する、または静脈瘤出血の既往歴がある参加者は、研究治療初回開始前3ヶ月以内に内視鏡評価を受けなければならない。
13. 未治癒の胃腸閉塞、穿孔、または瘻孔、または胃腸閉塞または穿孔のリスクがある参加者（急性憩室炎および腹腔内膿瘍を含むがこれらに限定されない）、または広範囲の腸切除（部分結腸切除または慢性下痢を伴う広範囲小腸切除）、クローン病、潰瘍性大腸炎、または慢性下痢の既往歴。注：消化管とは、口腔から肛門管までの筋性管を指し、口腔、咽頭、食道、胃、小腸（十二指腸、空腸、回腸）、大腸（盲腸、虫垂、結腸、直腸）、および肛門管を含む。
14. 気管内ステント留置後および消化管ステント留置後、および参加者が正常な食事または排便を再開していない。
15. 胆道閉塞を有する参加者、閉塞に対する局所治療（例：内視鏡的ステント留置または経皮的肝ドレナージ）が実施され、TBILがULNの1.5倍未満に減少していない限り。
16. 肝性脳症、肝腎症候群、またはChild-Pugh分類B以上の肝硬変。
17. 著明な栄養失調、例えば経腸栄養を必要とする栄養失調；研究治療初回前4週間以内に静脈内栄養を使用していない者を除く。

18. 制御不能な活動性感染症、以下を含む：

    1. 全身性抗菌薬、抗ウイルス薬、または抗真菌薬療法を必要とする感染症。
    2. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染、またはHIV 1/2抗体陽性。
    3. 急性または慢性活動性B型肝炎、B型肝炎表面抗原陽性（他の抗原に対する抗体の結果に関係なく）またはB型肝炎コア抗体のみ陽性（B型肝炎表面抗体陰性およびB型肝炎e抗体陰性）と定義され、B型肝炎ウイルス（HBV）DNAが1×10^4コピー/mL以上または2000IU/mL以上；または急性または慢性活動性C型肝炎、C型肝炎ウイルス（HCV）抗体陽性および検出下限を超えるHCV RNA力価と定義される。
    4. 活動性結核感染、または依然として抗結核治療を受けている、または研究薬初回投与前1年以内に抗結核治療を受けた。
    5. 活動性梅毒感染または治療を必要とする潜伏梅毒。
19. 免疫不全疾患の既往歴、先天性または後天性免疫不全疾患を含む。
20. 同種臓器移植、同種骨髄移植、または自家造血幹細胞移植（角膜移植を除く）の既往歴。
21. 妊娠中または授乳中（授乳を中止する場合は考慮可能）の女性参加者、または妊娠を計画している参加者。
22. 研究中のいずれかの薬剤に対して不適格。現地の処方情報またはIBI354の研究者用パンフレットに従い、トラスツズマブ、ペルトズマブモノクローナル抗体、タキサンに対する禁忌を有する参加者は研究に登録できない。
23. 参加者が研究治療、カンプトテシンおよびその誘導体、他のADC/抗HER2抗体、および任意の添加剤に対して既知のアレルギーまたは過敏症反応を有する。
24. 3年以内の他の原発性悪性腫瘍または活動性または再発リスクのある他の悪性腫瘍の併存、根治的に切除された非黒色腫皮膚がん（主に皮膚扁平上皮がんおよび皮膚基底細胞がんを含む）、根治的に切除された上皮内がん、および乳頭状甲状腺がんを除く。
25. 観察的（非介入的）研究または介入的研究の研究治療終了後のフォローアップ期間を除く、他のいかなる介入的臨床研究への参加。
26. 物質乱用（身体的、心理的、または社会的問題を引き起こす可能性のある薬物、アルコール、またはその他の有害物質の過剰または不適切な使用）または研究者の意見により、参加者の臨床研究への参加を妨げ、研究参加または薬物投与のリスクを増加させ、研究結果の解釈を妨げ、または研究者の判断で参加者の研究参加を不適格にする他の急性または慢性疾患または検査異常の存在。
27. 参加者が試験遵守を妨げ、有害事象のリスクを著しく増加させ、または参加者が書面によるインフォームド・コンセントを提供することを妨げる神経学的、精神的、または心理的疾患または社会的状況を有する。