IBI354 con o senza Pertuzumab rispetto a Taxano, Trastuzumab e Pertuzumab nel carcinoma mammario metastatico HER2-positivo

I partecipanti sono idonei a essere inclusi nello studio solo se soddisfano tutti i seguenti criteri:

1. Hanno firmato il modulo di consenso informato (ICF) e sono in grado di rispettare le visite di follow-up e le procedure correlate richieste dal protocollo.
2. Partecipanti di sesso maschile o femminile: ≥18 anni di età

3. Carcinoma mammario confermato patologicamente:

   1. Carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico non resecabile, ovvero partecipanti che non possono essere trattati con intento curativo e confermati HER2-positivi (HER2 IHC 3+ o HER2 ISH+) su campioni prelevati dopo la conferma di malattia localmente avanzata o metastatica mediante test centralizzato.
   2. Storia documentata di recettori ormonali (HR)-positivi (definiti come recettori degli estrogeni [ER] e/o recettori del progesterone [PgR] positivi [ER o PgR ≥1%]) o HR-negativi dopo test locale in ambito metastatico secondo le linee guida ASCO/CAP. Se un partecipante ha più di un risultato ER/PgR dopo malattia metastatica, verrà utilizzato il risultato più recente.
4. Nessuna precedente chemioterapia o terapia mirata HER2 per carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico non resecabile (la terapia endocrina di prima linea è consentita per i pazienti con carcinoma mammario metastatico). I partecipanti che hanno ricevuto chemioterapia o terapia mirata HER2 in terapie neoadiuvanti o adiuvanti e hanno un intervallo libero da malattia (DFI) >6 mesi dal completamento della chemioterapia sistemica o terapia mirata HER2 alla diagnosi avanzata o metastatica sono idonei.
5. Punteggio di Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) di 0 o 1.
6. Evidenza di progressione radiografica o oggettiva della malattia durante o dopo l'ultima terapia sistemica prima dell'inizio del trattamento dello studio.
7. Hanno un'aspettativa di vita di ≥12 settimane allo screening.
8. Almeno 1 lesione misurabile come definito da RECIST v1.1 che non sia stata precedentemente irradiata. Deve essere ≥ 10 mm nell'asse lungo (eccetto per i linfonodi, che devono essere ≥ 15 mm nell'asse corto) quando misurata accuratamente al basale mediante TC o RM (preferibilmente con mezzo di contrasto endovenoso) e la lesione è adatta per misurazioni ripetute accurate.
9. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% entro 28 giorni prima della randomizzazione.

10. Adeguata funzionalità d'organo e del midollo osseo. I valori dei test di laboratorio entro 7 giorni prima della prima dose del prodotto sperimentale soddisfano i seguenti requisiti (se i test di laboratorio durante il periodo di screening non soddisfano i seguenti requisiti, è consentito solo un retest durante il periodo di screening):

    1. Emoglobina (HGB) ≥ 90 g/L (non sono consentite trasfusioni di globuli rossi o eritropoietina entro 1 settimana prima della valutazione di screening, e i partecipanti che richiedono trasfusioni continue o supporto con fattori di crescita per mantenere l'emoglobina ≥ 90 g/L non sono idonei).
    2. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L o entro il range normale (il G-CSF non è consentito entro 1 settimana prima della valutazione di screening).
    3. Piastrine (PLT) ≥ 90 × 10^9/L (non sono consentite trasfusioni di piastrine o trombopoietina entro 1 settimana prima della valutazione di screening, i partecipanti che richiedono fattori di crescita trombopoietici per mantenere un'adeguata conta piastrinica non sono idonei).
    4. Bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5 × limite superiore del normale (ULN) in assenza di metastasi epatiche; TBIL < 3 × ULN in presenza di sindrome di Gilbert (iperbilirubinemia non coniugata) o metastasi epatiche.
    5. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 × ULN (< 5 × ULN per partecipanti con metastasi epatiche).
    6. Albumina sierica ≥ 25 g/L.

    7. Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN, o clearance della creatinina ≥ 60 mL/min (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault); se l'analisi delle urine indica che la proteina urinaria è < 2+, i partecipanti con proteina urinaria ≥ 2+ dall'analisi delle urine al basale devono sottoporsi a una raccolta delle urine delle 24 ore e avere una quantificazione delle proteine urinarie delle 24 ore < 1 g (se vengono utilizzati entrambi i metodi, una quantificazione delle proteine urinarie delle 24 ore verrà utilizzata per determinare l'idoneità del partecipante). Formula Cockcroft/Gault:

       Femmina: CrCl = (140 - Età) × Peso (kg) × 0,85 / 72 × creatinina sierica (mg/dL) Maschio: CrCl = (140 - Età) × Peso (kg) × 1,00 / 72 × creatinina sierica (mg/dL)

    8. Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 × ULN, e tempo di protrombina (PT) o tempo di tromboplastina parziale attivato (APTT) ≤ 1,5 × ULN.
11. Partecipanti con evidenza di stato postmenopausale o test di gravidanza sierico negativo (donne in età fertile sessualmente attive con partner maschile non sterilizzato) devono avere un test di gravidanza sierico negativo alla visita di screening. Le donne in età fertile sono donne che non sono chirurgicamente sterili (cioè, non hanno subito salpingectomia bilaterale, ovariectomia bilaterale o isterectomia totale) o non sono in postmenopausa.
12. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile o i partecipanti di sesso maschile con partner in età fertile devono adottare misure contraccettive efficaci durante l'intero corso della sperimentazione e per 6 mesi dopo il trattamento.

I partecipanti non devono essere inclusi nello studio se soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri:

1. Precedente trattamento con coniugati anticorpo-farmaco contenenti camptotecina o suoi derivati (inibitori della topoisomerasi I).

2. Malattie cardiovascolari e cerebrovascolari non controllate o significative, incluse una delle seguenti:

   1. Storia di infarto miocardico o insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (classe II-IV della New York Heart Association [NYHA]) o miocardite non controllata entro 6 mesi prima della randomizzazione. Partecipanti con livelli di troponina superiori all'ULN allo screening (come specificato dal produttore) e senza sintomi correlati all'infarto miocardico dovrebbero avere una consultazione cardiologica prima della randomizzazione per escludere infarto miocardico.
   2. Ipertensione non controllata (pressione sanguigna sistolica ≥ 160 mmHg o pressione sanguigna diastolica ≥ 100 mmHg) nonostante trattamento standard.
   3. Storia di eventi tromboembolici arteriosi entro 6 mesi prima della randomizzazione, inclusi infarto miocardico, angina instabile, ictus cerebrale o attacco ischemico transitorio.
   4. Storia di trombosi venosa profonda, embolia polmonare o qualsiasi altro evento tromboembolico grave entro 3 mesi prima della randomizzazione (trombosi o trombosi derivante da catetere causata da porte venose impiantate, o trombosi venosa superficiale, trombosi venosa intermuscolare non sono considerati tromboembolismi gravi).
   5. Storia di aritmia (contrazioni ventricolari premature polimorfe, bigeminismo, trigeminismo, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare, torsioni di punta) sintomatica o che richiede trattamento (CTCAE 5.0 Grado 3), fibrillazione atriale sintomatica o non controllata nonostante trattamento, o tachicardia ventricolare sostenuta asintomatica. Partecipanti la cui fibrillazione atriale è controllata da farmaci o la cui aritmia è controllata da un pacemaker saranno autorizzati a essere arruolati nello studio.
   6. Intervallo QT corretto secondo Fridericia (QTcF) >480 msec. Se QTcF è > 480 ms in 1 ECG durante il periodo di screening, dovrebbero essere eseguiti 3 ECG consecutivi e dovrebbe essere calcolato il QTcF medio. Se QTcF è ancora > 480 ms, il partecipante non sarà arruolato.
   7. Storia di prolungamento del QT associato ad altri farmaci che richiedono sospensione, o qualsiasi concomitante farmaco attuale noto per prolungare l'intervallo QT portando a Torsione di Punta.
   8. Sindrome del QT lungo congenita, storia familiare di sindrome del QT lungo, o morte improvvisa inspiegata in parenti di primo grado sotto i 40 anni.
3. Polmonite non infettiva che richiede trattamento con corticosteroidi, o altre malattie polmonari clinicamente significative come una storia di malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite non infettiva, ILD/polmonite non infettiva attuale, o malattie polmonari non controllate (es., fibrosi polmonare, polmonite da radiazioni grave e danno polmonare acuto) o sospetta ILD/polmonite non infettiva non può essere esclusa da imaging allo screening.
4. Presenza di una malattia intercorrente clinicamente significativa specifica del polmone, inclusa ma non limitata a qualsiasi disturbo polmonare sottostante (es., embolia polmonare entro 3 mesi prima della randomizzazione dello studio, asma grave, broncopneumopatia cronica ostruttiva [BPCO] grave, disturbo polmonare restrittivo, versamento pleurico significativo, fibrosi polmonare post-COVID-19, ecc.), e qualsiasi disturbo autoimmune, del tessuto connettivo o infiammatorio con coinvolgimento polmonare (o sospetto allo screening per coinvolgimento polmonare) (es., artrite reumatoide, sindrome di Sjögren, sarcoidosi, ecc.), e/o precedente pneumonectomia.

5. Prima della prima dose del farmaco dello studio:

   1. Terapia antitumorale basata su anticorpi entro 4 settimane, eccetto inibitori del ligando attivatore del recettore del fattore nucleare kappa-B (RANKL) (es., denosumab per il trattamento di complicazioni risultanti da metastasi ossee).
   2. Terapia ormonale o immunoterapia (basata su terapia non anticorpale) entro 3 settimane.
   3. Radioterapia palliativa a campo fisso entro 2 settimane, o radioterapia palliativa a campo ampio entro 4 settimane o radioterapia palliativa cumulativamente superiore al 30% del midollo osseo.
   4. Ricevuto farmaci chemioterapici orali, farmaci mirati a piccole molecole e medicine erboristiche cinesi indicate per trattamento antitumorale entro 2 settimane o 5 emivite (qualunque sia più lungo).
   5. Sottoposto a intervento chirurgico maggiore (craniotomia, toracotomia o laparotomia, e altri tipi di chirurgia considerati "maggiori" dallo sperimentatore, esclusa biopsia con ago e accesso vascolare) o trauma maggiore entro 4 settimane, o intervento chirurgico maggiore previsto durante lo studio, o con ferite, traumi o ulcere gravi non guarite.
   6. Trattamento con forti inibitori o induttori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) entro 2 settimane o 5 emivite (qualunque sia più lungo).
   7. Vaccini vivi (vaccini mRNA e adenovirus non replicanti non sono considerati vivi) entro 4 settimane.
6. Partecipanti che hanno utilizzato farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco dello studio, ad eccezione di corticosteroidi intranasali e inalati o corticosteroidi sistemici a dosi inferiori a 10 mg/giorno di prednisone (o equivalente a 10 mg/giorno di prednisone) o per prevenire allergia al mezzo di contrasto.

7. Metastasi sintomatiche note del sistema nervoso centrale (SNC) e/o compressione del midollo spinale e/o meningite carcinomatosa, o storia di carcinoma leptomeningeo. Partecipanti con metastasi asintomatiche del SNC (senza sintomi neurologici, senza necessità di corticosteroidi o anticonvulsivanti, e con metastasi tutte ≤ 1,5 cm di diametro) o con metastasi cerebrali stabili dopo trattamento e che soddisfano tutti i seguenti criteri possono essere considerati per l'inclusione: (1) lesioni misurabili al di fuori del SNC; (2) nessuna metastasi del mesencefalo, ponte, cervelletto, meningi, midollo allungato o midollo spinale; (3) stabili per almeno 4 settimane senza nuove metastasi o ingrandimento (chiaramente confermato da sintomi clinici, segni ed evidenza di imaging); (4) hanno sospeso corticosteroidi e/o anticonvulsivanti per almeno 2 settimane prima della prima dose del farmaco dello studio e si sono ripresi dalla tossicità acuta della radioterapia. La radioterapia cerebrale totale o la radioterapia stereotassica devono essere completate almeno 2 settimane prima della randomizzazione dello studio. Le lesioni del SNC dovrebbero essere monitorate ed esaminate regolarmente durante lo studio.

   Nota: Le lesioni del SNC non saranno considerate lesioni bersaglio.

8. Non remissione di eventi avversi (EA) dopo precedente trattamento antitumorale, definiti come EA che non sono stati alleviati a ≤ grado 1 o al basale prima dell'arruolamento secondo i criteri NCI-CTCAE v5.0 (eccetto alopecia e pigmentazione). Nota: Partecipanti con tossicità croniche, stabili di Grado 2 (definite come non peggiorate a >Grado 2 per almeno 3 mesi prima dell'arruolamento e gestibili con standard di cura) che erano considerate dallo sperimentatore correlate a precedente terapia antitumorale, es., affaticamento, insonnia, ipomagnesemia, neuropatia periferica indotta da chemioterapia, ipotiroidismo stabilmente controllato da terapia sostitutiva e ipertensione stabilmente controllata sotto 160/100 mmHg da antipertensivi, erano idonei per l'ingresso nello studio.
9. Tumore che invade tessuti e organi importanti circostanti (come grandi vasi mediastinici, vena cava superiore e inferiore, pericardio, cuore, trachea, esofago, ecc.).
10. Sanguinamento entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento dello studio che è pericoloso per la vita e richiede trasfusione o trattamento invasivo.
11. Raccolte di liquido addomino-pelviche sintomatiche, versamenti pleurici o pericardici che richiedono intervento (sono consentiti partecipanti con versamenti controllati stabili, definiti come versamenti clinicamente asintomatici che non aumentano significativamente con rimozione del drenaggio o senza drenaggio, per almeno 7 giorni).
12. Partecipanti con varici nell'esofago o nello stomaco che richiedono intervento immediato (es., legatura o scleroterapia), o che sono considerati dallo sperimentatore o da un gastroenterologo o epatologo ad alto rischio di sanguinamento, hanno evidenza di ipertensione portale (inclusa splenomegalia all'imaging), o hanno una storia di sanguinamento varicoso, devono avere una valutazione endoscopica entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento dello studio.
13. Ostruzione gastrointestinale, perforazione o fistola non guarite, o partecipanti a rischio di ostruzione o perforazione gastrointestinale (inclusi ma non limitati a diverticolite acuta e ascesso addominale), o una storia di resezione intestinale estesa (colectomia parziale o resezione estesa dell'intestino tenue accompagnata da diarrea cronica), malattia di Crohn, colite ulcerosa o diarrea cronica. Nota: Il tratto digerente si riferisce al tubo muscolare dalla cavità orale al canale anale, inclusa cavità orale, faringe, esofago, stomaco, intestino tenue (duodeno, digiuno e ileo), intestino crasso (cieco, appendice, colon e retto) e canale anale.
14. Dopo stent endoluminale della trachea e dopo stent del tratto digerente, e il partecipante non ha ripreso dieta normale o defecazione.
15. Partecipanti con ostruzione biliare, a meno che non sia stato eseguito trattamento locale per l'ostruzione (es., posizionamento di stent endoscopico o drenaggio epatico percutaneo) e TBIL sia diminuito a meno di 1,5 × ULN.
16. Encefalopatia epatica, sindrome epatorenale o cirrosi con Child-Pugh Classe B o superiore.
17. Malnutrizione significativa, come malnutrizione che richiede nutrizione parenterale; eccetto per coloro che non hanno utilizzato nutrizione endovenosa entro 4 settimane prima del primo trattamento dello studio.

18. Infezione attiva non controllata, incluse le seguenti:

    1. Infezione che richiede terapia antibiotica, antivirale o antifungina sistemica.
    2. Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), o positivo per anticorpi HIV 1/2.
    3. Epatite B attiva acuta o cronica, definita come antigene di superficie dell'epatite B positivo (indipendentemente dai risultati degli anticorpi ad altri antigeni) o solo anticorpo anti-core dell'epatite B positivo (anticorpo di superficie dell'epatite B negativo e anticorpo e dell'epatite B negativo), e DNA del virus dell'epatite B (HBV) ≥ 1 × 10^4 copie/mL o ≥ 2000 IU/mL; o epatite C attiva acuta o cronica, definita come anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) positivo e titolo di RNA dell'HCV sopra il limite inferiore di rilevamento.
    4. Infezione tubercolare attiva, o ancora in trattamento antitubercolare, o ricevuto trattamento antitubercolare entro 1 anno prima della prima dose del farmaco dello studio.
    5. Infezione sifilitica attiva o sifilide latente che richiede trattamento.
19. Storia di malattie da immunodeficienza, inclusi malattie da immunodeficienza congenite o acquisite.
20. Storia di trapianto di organo allogenico, trapianto di midollo osseo allogenico o trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (eccetto trapianto di cornea).
21. Partecipanti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento (può essere considerato se l'allattamento è interrotto) o partecipanti che pianificano una gravidanza.
22. Non idonei per qualsiasi farmaco in studio. Partecipanti con controindicazioni a trastuzumab, anticorpo monoclonale pertuzumab, taxani secondo le informazioni prescrittive locali o IBI354 per la Brochure dello Sperimentatore di IBI354 non possono essere arruolati nello studio.
23. Il partecipante ha note reazioni allergiche o di ipersensibilità ai trattamenti dello studio, camptotecina e suoi derivati, altri ADC/anticorpi anti-HER2 e qualsiasi eccipiente.
24. Complicato con altri tumori maligni primari entro 3 anni o altri tumori maligni con rischio attivo o recidivante, esclusi carcinoma cutaneo non melanoma radicalmente resecato (principalmente carcinoma a cellule squamose della pelle e carcinoma a cellule basali della pelle), carcinoma in situ radicalmente resecato e carcinoma papillare della tiroide.
25. Partecipazione a qualsiasi altro studio clinico interventistico, eccetto studi osservazionali (non interventistici) o periodo di follow-up dopo la fine del trattamento dello studio in studi interventistici.
26. Presenza di abuso di sostanze (uso eccessivo o inappropriato di droghe, alcol o altre sostanze dannose che possono portare a problemi fisici, psicologici o sociali) o altre malattie acute o croniche o anomalie di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, possono interferire con la partecipazione del partecipante allo studio clinico, aumentare il rischio di partecipazione allo studio o somministrazione del farmaco, interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio, o rendere il partecipante inadatto a partecipare allo studio a giudizio dello sperimentatore.
27. Il partecipante ha una malattia neurologica, psichiatrica o psicologica o condizione sociale che interferirebbe con la compliance alla sperimentazione, aumenterebbe sostanzialmente il rischio di eventi avversi o impedirebbe al partecipante di fornire consenso informato scritto.