IBI354 med eller uden Pertuzumab versus Taxan, Trastuzumab og Pertuzumab i HER2-positiv metastatisk brystkræft

Deltagere er kun berettiget til at blive inkluderet i studiet, hvis de opfylder alle følgende kriterier:

1. Har underskrevet informeret samtykkeerklæringen (ICF) og er i stand til at overholde opfølgningsbesøgene og relaterede procedurer, der kræves i protokollen.
2. Mandlige eller kvindelige deltagere: ≥18 år

3. Patologisk bekræftet brystkræft:

   1. Ikke-resektabel, lokalavanceret eller metastatisk brystkræft, dvs. deltagere, der ikke kan behandles med kurativ hensigt og bekræftet HER2-positiv (HER2 IHC 3+ eller HER2 ISH+) på prøver taget efter bekræftet lokalavanceret eller metastatisk sygdom ved central testning.
   2. Dokumenteret historie med hormonreceptor (HR)-positiv (defineret som østrogenreceptor [ER] og/eller progesteronreceptor [PgR] positiv [ER eller PgR ≥1%]) eller HR-negativ efter lokal testning i metastatisk tilstand i henhold til ASCO/CAP-retningslinjer. Hvis en deltager har mere end ét ER/PgR-resultat efter metastatisk sygdom, vil det seneste resultat blive brugt.
4. Ingen tidligere kemoterapi eller HER2-målrettet terapi for ikke-resektabel, lokalavanceret eller metastatisk brystkræft (førstelinje endokrin terapi er tilladt for patienter med metastatisk brystkræft). Deltagere, der har modtaget kemoterapi eller HER2-retteret terapi i neoadjuvant eller adjuvant terapi og har en DFI på >6 måneder fra afslutningen af systemisk kemoterapi eller HER2-målrettet terapi til avanceret eller metastatisk diagnose, er berettigede.
5. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) score på 0 eller 1.
6. Bevis for radiografisk eller objektiv sygdomsprogression på eller efter den sidste systemiske terapi før start af studiebehandling.
7. Har en forventet levetid på ≥12 uger ved screening.
8. Mindst 1 måleligt læsion som defineret pr. RECIST v1.1, der ikke tidligere er blevet bestrålet. Skal være ≥ 10 mm i lang akse (undtagen for lymfeknuder, som skal være ≥ 15 mm i kort akse), når nøjagtigt målt ved baseline med CT eller MR (foretrækkeligt med intravenøs kontrast), og læsionen er egnet til gentagen nøjagtig måling.
9. Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50% inden for 28 dage før randomisering.

10. Tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion. Laboratorietestværdier inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesproduktet opfylder følgende krav (hvis laboratorietestene under screeningsperioden ikke opfylder følgende krav, er kun én gentest tilladt under screeningsperioden):

    1. Hæmoglobin (HGB) ≥ 90 g/L (transfusion af røde blodlegemer eller erythropoietin er ikke tilladt inden for 1 uge før screeningsvurderingen, og deltagere, der kræver løbende transfusion eller vækstfaktorstøtte for at opretholde hæmoglobin ≥ 90 g/L, er ikke berettigede).
    2. Absolut neutrofil tælling (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L eller inden for normalområdet (G-CSF er ikke tilladt inden for 1 uge før screeningsvurderingen).
    3. Thrombocytter (PLT) ≥ 90 × 10⁹/L (transfusion med thrombocytter eller thrombopoietin er ikke tilladt inden for 1 uge før screeningsvurderingen, deltagere, der kræver thrombopoietiske vækstfaktorer for at opretholde tilstrækkelig thrombocyttælling, er ikke berettigede).
    4. Total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × øvre grænse for normal (ULN) i fravær af levermetastase; TBIL < 3 × ULN i tilstedeværelse af Gilbert syndrom (ukonjugeret hyperbilirubinæmi) eller levermetastase.
    5. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN (< 5 × ULN for deltagere med levermetastaser).
    6. Serum albumin ≥ 25 g/L.

    7. Serum kreatinin ≤ 1,5 × ULN, eller kreatinin clearance ≥ 60 mL/min (beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault formlen); hvis urinanalyse indikerer, at urinprotein er < 2+, skal deltagere med urinprotein ≥ 2+ fra urinanalyse ved baseline gennemgå en 24-timers urinsamling og have en 24-timers urinprotein kvantificering < 1 g (hvis begge metoder bruges, vil en 24-timers urinprotein kvantificering blive brugt til at bestemme deltagerberettigelse). Cockcroft/Gault formel:

       Kvinde: CrCl = (140 - Alder) × Vægt (kg) × 0,85 / (72 × serum kreatinin (mg/dL)) Mand: CrCl = (140 - Alder) × Vægt (kg) × 1,00 / (72 × serum kreatinin (mg/dL))

    8. Internationaliseret normaliseret ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN, og protrombin tid (PT) eller aktiveret partiel thromboplastin tid (APTT) ≤ 1,5 × ULN.
11. Deltagere med bevis for postmenopausal status eller negativ serum graviditetstest (seksuelt aktive, WOCBP med en ikke-steriliseret mandlig partner) skal have en negativ serum graviditetstest ved screeningsbesøget. WOCBP er kvinder, der ikke er kirurgisk sterile (dvs. har gennemgået bilateral salpingektomi, bilateral oophorektomi eller total hysterektomi) eller ikke er postmenopausale.
12. Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder eller mandlige deltagere med partnere i den fødedygtige alder skal tage effektive præventionsforanstaltninger i hele forsøgets forløb og 6 måneder efter behandlingen.

Deltagere bør ikke inkluderes i studiet, hvis de opfylder et af følgende kriterier:

1. Tidligere behandling med antistof-lægemiddelkonjugater indeholdende camptothecin eller dets derivater (topoisomerase I-hæmmere).

2. Ukontrolleret eller betydelig kardiovaskulær og cerebrovaskulær sygdom, inklusive et af følgende:

   1. Historie med myokardieinfarkt eller symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens (New York Heart Association [NYHA] klasse II til IV) eller ukontrolleret myokarditis inden for 6 måneder før randomisering. Deltagere med troponinniveauer over ULN ved screening (som specificeret af fabrikanten) og uden nogen myokardieinfarkt-relaterede symptomer skal have en kardiologisk konsultation før randomisering for at udelukke myokardieinfarkt.
   2. Ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk ≥ 160 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥ 100 mmHg) trods standardbehandling.
   3. Historie med nogen arteriel tromboembolisk hændelse inden for 6 måneder før randomisering, inklusive myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris, cerebrovaskulær ulykke eller transitorisk iskæmisk anfald.
   4. Historie med dyb venetrombose, lungeemboli eller nogen anden alvorlig tromboembolisk hændelse inden for 3 måneder før randomisering (trombose eller kateterafledt trombose forårsaget af implanteret venøs port, eller overfladisk venetrombose, intermuskulær venetrombose betragtes ikke som alvorlige tromboembolismer).
   5. Historie med arytmi (polymorf for tidlig ventrikulær sammentrækning, bigemini, trigemini, ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillering, torsades de pointes), der er symptomatisk eller kræver behandling (CTCAE 5.0 Grad 3), atriefibrillering, der er symptomatisk eller ukontrolleret trods behandling, eller asymptomatisk vedvarende ventrikulær takykardi. Deltagere, hvis atriefibrillering er kontrolleret med medicin eller hvis arytmi er kontrolleret med pacemaker, vil være tilladt at blive inkluderet i studiet.
   6. Fridericia-korrigeret QT-interval (QTcF) > 480 msek. Hvis QTcF er > 480 ms i 1 EKG under screeningsperioden, skal der udføres 3 på hinanden følgende EKG'er og den gennemsnitlige QTcF skal beregnes. Hvis QTcF stadig er > 480 ms, vil deltageren ikke blive inkluderet.
   7. Historie med QT-forlængelse associeret med andre lægemidler, der kræver afbrydelse, eller nogen nuværende samtidig medicin kendt for at forlænge QT-intervallet, der fører til Torsade de Pointes.
   8. Medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død i førstegrads slægtninge under 40 år.
3. Ikke-infektiøs pneumonitis, der kræver kortikosteroidbehandling, eller andre klinisk signifikante lungesygdomme såsom historie med interstitiel lungesygdom (ILD)/ikke-infektiøs pneumonitis, nuværende ILD/ikke-infektiøs pneumonitis, eller ukontrollerede lungesygdomme (f.eks. lungefibrose, alvorlig strålingspneumonitis og akut lungebeskadigelse) eller mistænkt ILD/ikke-infektiøs pneumonitis, der ikke kan udelukkes ved billeddannelse ved screening.
4. Har en lunge-specifik samtidig klinisk signifikant sygdom inklusive, men ikke begrænset til, enhver underliggende lungeforstyrrelse (f.eks. lungeemboli inden for 3 måneder før studierandomisering, alvorlig astma, alvorlig kronisk obstruktiv lungesygdom [KOL], restriktiv lungesygdom, signifikant pleural effusion, post-COVID-19 lungefibrose osv.), og enhver autoimmun, bindevæv eller inflammatorisk forstyrrelse med lungeinvolvering (eller mistænkt ved screening for lungeinvolvering) (f.eks. reumatoid arthritis, Sjogren's syndrom/Sjogren's syndrom, sarkoidose osv.), og/eller tidligere pneumonektomi.

5. Før den første dosis af studielægemidlet:

   1. Antistofbaseret antikræftterapi inden for 4 uger, undtagen receptor aktivatoren af nuklearfaktor-κB ligand (RANKL) hæmmere (f.eks. denosumab til behandling af komplikationer som følge af knoglemetastaser).
   2. Hormonterapi eller immunterapi (baseret på ikke-antistof terapi) inden for 3 uger.
   3. Fast-felt palliativ stråleterapi inden for 2 uger, eller bred-felt palliativ stråleterapi inden for 4 uger eller palliativ stråleterapi kumulativt overstigende 30% af knoglemarven.
   4. Modtaget orale kemoterapilægemidler, småmolekyle målrettede lægemidler og kinesiske urtemediciner angivet til antikræftbehandling inden for 2 uger eller 5 halveringstider (afhængigt af hvad der er længst).
   5. Har haft større kirurgi (kraniotomi, thorakotomi eller laparotomi og andre typer kirurgi anset som "større" af undersøgeren, eksklusive nålbiopsi og vaskulær adgang) eller større traumatisk skade inden for 4 uger, eller forventet større kirurgi under studiet, eller med alvorlige ikke-helede sår, traumer eller ulcerationer.
   6. Behandling med stærke hæmmere eller induktorer af cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) inden for 2 uger eller 5 halveringstider (afhængigt af hvad der er længst).
   7. Levende vacciner (mRNA og ikke-replikerende adenovirusvacciner betragtes ikke som levende) inden for 4 uger.
6. Deltagere, der har brugt immunosuppressive lægemidler inden for 14 dage før den første dosis af studielægemidlet, med undtagelse af intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i doser på mindre end 10 mg/dag prednison (eller svarende til 10 mg/dag prednison) eller til forebyggelse af kontrastmiddelallergi.

7. Kendt symptomatisk central nervesystem (CNS) metastase og/eller rygmarvskompression og/eller carcinomatøs meningitis, eller historie med leptomeningeal carcinoma. Deltagere med asymptomatiske CNS metastaser (uden neurologiske symptomer, uden behov for kortikosteroider eller antikonvulsiva, og med metastaser alle ≤ 1,5 cm i diameter) eller med hjerne metastaser, der er stabile efter behandling og opfylder alle følgende kriterier, kan overvejes til inklusion: (1) målelige læsioner uden for CNS; (2) ingen midthjernemetastaser, pons, cerebellum, meninges, medulla oblongata eller rygmarv metastaser; (3) stabile i mindst 4 uger uden nye eller forstørrede metastaser (klart bekræftet af kliniske symptomer, tegn og billeddannelsesbevis); (4) har ophørt med kortikosteroider og/eller antikonvulsiva i mindst 2 uger før den første dosis af studielægemidlet og har genvundet sig fra den akutte toksicitet af stråleterapi. Helehjernestråleterapi eller stereotaktisk stråleterapi skal være afsluttet mindst 2 uger før studierandomisering. CNS læsioner skal overvåges og undersøges regelmæssigt under studiet.

   Bemærk: CNS læsioner vil ikke blive betragtet som mål læsioner.

8. Ikke-remission af bivirkninger (AEs) efter tidligere antikræftbehandling, defineret som AEs, der ikke er blevet lindret til ≤ grad 1 eller baseline før inklusion i henhold til NCI-CTCAE v5.0 kriterier (undtagen hårtab og pigmentering). Bemærk: Deltagere med kroniske, stabile Grad 2 toksiciteter (defineret som ikke forværring til >Grad 2 i mindst 3 måneder før inklusion og håndterbare med standardpleje), som blev anset af undersøgeren at være relateret til tidligere antikræftterapi, f.eks. træthed, søvnløshed, hypomagnesæmi, kemoterapi-induceret perifer neuropati, hypotyreose stabilt kontrolleret med erstatningsterapi og hypertension stabilt kontrolleret under 160/100 mmHg med antihypertensiva, var berettigede til studieindgang.
9. Tumor invaderer omgivende vigtige væv og organer (såsom mediastinale store blodkar, vena cava superior og vena cava inferior, pericardium, hjerte, trachea, spiserør osv.).
10. Blødning inden for 3 måneder før den første dosis af studiebehandling, der er livstruende og kræver blodtransfusion eller invasiv behandling.
11. Symptomatisk abdominopelvik væskeansamling, pleural effusion eller pericardial effusion, der kræver intervention (deltagere med stabile kontrollerede effusioner, defineret som klinisk asymptomatiske effusioner, der ikke øges signifikant med dræn fjernelse eller ingen dræn, i mindst 7 dage, er tilladt).
12. Deltagere med varicer i spiserør eller mave, der kræver øjeblikkelig intervention (f.eks. ligatur eller skleroterapi), eller som anses af undersøgeren eller en gastroenterolog eller hepatolog at være i høj risiko for blødning, har bevis for portal hypertension (inklusive splenomegali på billeddannelse), eller har historie med varixblødning, skal have endoskopisk vurdering inden for 3 måneder før den første start af studiebehandling.
13. Ikke-helet gastrointestinal obstruction, perforation eller fistel, eller deltagere i risiko for gastrointestinal obstruction eller perforation (inklusive, men ikke begrænset til, akut divertikulitis og abdominalt abscess), eller historie med omfattende tarmresektion (partiel kolektomi eller omfattende tyndtarmresektion ledsaget af kronisk diaré), Crohn's sygdom, ulcerøs kolitis eller kronisk diaré. Bemærk: Fordøjelseskanalen refererer til den muskulære rør fra mundhulen til analkanalen, inklusive mundhulen, pharynx, spiserør, mave, tyndtarm (duodenum, jejunum og ileum), tyktarm (caecum, appendix, colon og rectum) og analkanal.
14. Efter endoluminal stentning af trachea og efter stentning af fordøjelseskanalen, og deltageren ikke genoptog normal kost eller defækation.
15. Deltagere med biliær obstruction, medmindre lokal behandling for obstruction (f.eks. endoskopisk stentplacering eller perkutan leverdrænage) er udført og TBIL er faldet til mindre end 1,5 × ULN.
16. Hepatisk encephalopati, hepatorenalt syndrom eller cirrose med Child-Pugh klasse B eller derover.
17. Signifikant underernæring, såsom underernæring, der kræver parenteral ernæring; undtagen dem, der ikke har brugt intravenøs ernæring inden for 4 uger før den første studiebehandling.

18. Ukontrolleret aktiv infektion, inklusive følgende:

    1. Infektion, der kræver systemisk antibiotika, antiviral eller antimykotisk terapi.
    2. Human immundefekt virus (HIV) infektion, eller positiv for HIV 1/2 Ab.
    3. Akut eller kronisk aktiv hepatitis B, defineret som hepatitis B overfladeantigen positiv (uanset resultaterne af antistoffer til andre antigener) eller kun hepatitis B kernantistof positiv (hepatitis B overfladeantistof negativ og hepatitis B e antistof negativ), og hepatitis B virus (HBV) DNA ≥ 1 × 10⁴ kopier/mL eller ≥ 2000 IU/mL; eller akut eller kronisk aktiv hepatitis C, defineret som hepatitis C virus (HCV) antistof positiv og HCV RNA titer over den nedre detektionsgrænse.
    4. Aktiv tuberkuloseinfektion, eller stadig modtager anti-tuberkulosebehandling, eller modtaget anti-tuberkulosebehandling inden for 1 år før den første dosis af studielægemidlet.
    5. Aktiv syfilisinfektion eller latent syfilis, der kræver behandling.
19. Historie med immundefektsygedomme, inklusive medfødte eller erhvervede immundefektsygedomme.
20. Historie med allogen organtransplantation, allogen knoglemarvstransplantation eller autolog hematopoietisk stamcelletransplantation (undtagen hornhindetransplantation).
21. Gravide eller ammende (kan overvejes, hvis amning afbrydes) kvindelige deltagere, eller deltagere, der planlægger at blive gravide.
22. Uegnet til ethvert lægemiddel under undersøgelse. Deltagere med kontraindikationer til trastuzumab, pertuzumab monoklonalt antistof, taxaner i henhold til lokal receptinformation eller IBI354 pr. IBI354 Investigator's Brochure kan ikke inkluderes i studiet.
23. Deltager har kendt allergisk eller overfølsomhedsreaktion over for studiebehandlingerne, camptothecin og dets derivater, andre ADCs/anti-HER2 antistoffer og enhver hjælpestof.
24. Kompliceret med andre primære maligne tumorer inden for 3 år eller andre maligne tumorer med aktiv eller tilbagevendende risiko, ekskluderet radikalt resekeret ikke-melanom hudkræft (hovedsageligt inkluderet planocellulært karcinom af hud og basalcellekarcinom af hud), radikalt resekeret carcinoma in situ og papillært thyroideakarcinom.
25. Deltagelse i ethvert andet interventionelt klinisk studie, undtagen observationelle (ikke-interventionelle) studier eller opfølgningsperiode efter afslutningen af studiebehandling i interventionelle studier.
26. Tilstedeværelse af stofmisbrug (overdreven eller upassende brug af stoffer, alkohol eller andre skadelige stoffer, der kan føre til fysiske, psykiske eller sociale problemer) eller andre akutte eller kroniske sygdomme eller laboratorieabnormaliteter, som efter undersøgerens mening kan forstyrre deltagerens deltagelse i det kliniske studie, øge risikoen for studiedeltagelse eller lægemiddeladministration, forstyrre fortolkningen af studieresultater, eller gøre deltageren uegnet til deltagelse i studiet efter undersøgerens vurdering.
27. Deltageren har en neurologisk, psykisk eller psykologisk sygdom eller social tilstand, der ville forstyrre forsøgskompliance, væsentligt øge risikoen for bivirkninger eller forhindre deltageren i at give skriftligt informeret samtykke.