IBI354 z pertuzumabem lub bez niego w porównaniu z taksanem, trastuzumabem i pertuzumabem w HER2-dodatnim przerzutowym raku piersi

Uczestnicy mogą zostać włączeni do badania tylko wtedy, gdy spełniają wszystkie poniższe kryteria:

1. Wyrażają pisemną zgodę na udział w badaniu (ICF) i są w stanie przestrzegać wizyt kontrolnych oraz procedur wymaganych w protokole.
2. Uczestnicy płci męskiej lub żeńskiej: wiek ≥18 lat.

3. Patologicznie potwierdzony rak piersi:

   1. Nieresekowalny, miejscowo zaawansowany lub przerzutowy rak piersi, tj. uczestnicy, którzy nie mogą być leczeni z intencją wyleczenia i potwierdzone HER2-dodatnie (HER2 IHC 3+ lub HER2 ISH+) na próbkach pobranych po potwierdzeniu miejscowo zaawansowanej lub przerzutowej choroby w badaniu centralnym.
   2. Udokumentowana historia dodatnich receptorów hormonalnych (HR) (zdefiniowanych jako dodatni receptor estrogenowy [ER] i/lub dodatni receptor progesteronowy [PgR] [ER lub PgR ≥1%]) lub ujemnych HR po lokalnym badaniu w kontekście przerzutowym zgodnie z wytycznymi ASCO/CAP. Jeśli uczestnik ma więcej niż jeden wynik ER/PgR po rozpoznaniu choroby przerzutowej, zostanie wykorzystany najnowszy wynik.
4. Brak wcześniejszej chemioterapii lub terapii celowanej na HER2 dla nieresekowalnego, miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka piersi (dopuszczalna jest terapia endokrynna pierwszej linii dla pacjentów z przerzutowym rakiem piersi). Uczestnicy, którzy otrzymali chemioterapię lub terapię skierowaną na HER2 w leczeniu neoadiuwantowym lub adiuwantowym i mają DFI >6 miesięcy od zakończenia chemioterapii systemowej lub terapii celowanej na HER2 do rozpoznania zaawansowanego lub przerzutowego, są uprawnieni.
5. Wskaźnik sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) wynoszący 0 lub 1.
6. Dowód radiograficznego lub obiektywnego postępu choroby podczas lub po ostatniej terapii systemowej przed rozpoczęciem leczenia w badaniu.
7. Oczekiwana długość życia ≥12 tygodni w momencie badań przesiewowych.
8. Co najmniej 1 mierzalna zmiana zgodnie z definicją RECIST v1.1, która nie była wcześniej napromieniana. Musi mieć ≥10 mm w długiej osi (z wyjątkiem węzłów chłonnych, które muszą mieć ≥15 mm w krótkiej osi) przy dokładnym pomiarze w punkcie wyjściowym za pomocą CT lub MRI (najlepiej z dożylnym kontrastem), a zmiana nadaje się do powtarzanego dokładnego pomiaru.
9. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥50% w ciągu 28 dni przed randomizacją.

10. Prawidłowa funkcja narządów i szpiku kostnego. Wartości laboratoryjne w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką produktu badawczego spełniają następujące wymagania (jeśli badania laboratoryjne w okresie badań przesiewowych nie spełniają poniższych wymagań, dozwolone jest tylko jedno powtórzenie w okresie badań przesiewowych):

    1. Hemoglobina (HGB) ≥90 g/L (nie dozwolona transfuzja czerwonych krwinek ani erytropoetyny w ciągu 1 tygodnia przed oceną przesiewową, a uczestnicy wymagający ciągłej transfuzji lub wsparcia czynnikami wzrostu w celu utrzymania hemoglobiny ≥90 g/L nie są uprawnieni).
    2. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L lub w granicach normy (nie dozwolone G-CSF w ciągu 1 tygodnia przed oceną przesiewową).
    3. Płytki krwi (PLT) ≥90 × 10⁹/L (nie dozwolona transfuzja płytek krwi ani trombopoetyny w ciągu 1 tygodnia przed oceną przesiewową, uczestnicy wymagający trombopoetycznych czynników wzrostu w celu utrzymania odpowiedniej liczby płytek krwi nie są uprawnieni).
    4. Całkowita bilirubina (TBIL) ≤1,5 × górnej granicy normy (ULN) przy braku przerzutów do wątroby; TBIL <3 × ULN w obecności zespołu Gilberta (niezwiązana hiperbilirubinemia) lub przerzutów do wątroby.
    5. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤3×ULN (<5×ULN dla uczestników z przerzutami do wątroby).
    6. Albumina w surowicy ≥25 g/L.

    7. Kreatynina w surowicy ≤1,5 × ULN lub klirens kreatyniny ≥60 mL/min (obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta); jeśli badanie moczu wskazuje, że białko w moczu wynosi <2+, uczestnicy z białkiem w moczu ≥2+ w badaniu moczu w punkcie wyjściowym powinni przejść 24-godzinną zbiórkę moczu i mieć ilościowe oznaczenie białka w moczu w ciągu 24 godzin <1 g (jeśli zastosowano obie metody, do określenia kwalifikowalności uczestnika zostanie użyte ilościowe oznaczenie białka w moczu w ciągu 24 godzin). Wzór Cockcrofta/Gaulta:

       Kobiety: CrCl = (140 - Wiek) × Waga (kg) × 0,85 / 72 × kreatynina w surowicy (mg/dL) Mężczyźni: CrCl = (140 - Wiek) × Waga (kg) × 1,00 / 72 × kreatynina w surowicy (mg/dL)

    8. Znormalizowany współczynnik międzynarodowy (INR) ≤1,5 × ULN oraz czas protrombinowy (PT) lub czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) ≤1,5 × ULN.
11. Uczestnicy z dowodem stanu pomenopauzalnego lub ujemnym testem ciążowym w surowicy (seksualnie aktywne kobiety w wieku rozrodczym [WOCBP] z niesterylnym partnerem płci męskiej) muszą mieć ujemny test ciążowy w surowicy podczas wizyty przesiewowej. WOCBP to kobiety, które nie są chirurgicznie sterylne (tj. nie przeszły obustronnej salpingektomii, obustronnej owariektomii lub całkowitej histerektomii) lub nie są w stanie pomenopauzalnym.
12. Kobiety w wieku rozrodczym lub mężczyźni z partnerkami w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne środki antykoncepcyjne przez cały czas trwania badania i przez 6 miesięcy po leczeniu.

Uczestnicy nie powinni być włączeni do badania, jeśli spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów:

1. Wcześniejsze leczenie koniugatami przeciwciał-lek zawierającymi kamptotecynę lub jej pochodne (inhibitory topoizomerazy I).

2. Niekontrolowane lub istotne choroby sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe, w tym którekolwiek z poniższych:

   1. Historia zawału mięśnia sercowego lub objawowej zastoinowej niewydolności serca (klasa II do IV wg New York Heart Association [NYHA]) lub niekontrolowanego zapalenia mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją. Uczestnicy z poziomem troponiny powyżej ULN podczas badań przesiewowych (określonym przez producenta) i bez jakichkolwiek objawów związanych z zawałem mięśnia sercowego powinni mieć konsultację kardiologiczną przed randomizacją w celu wykluczenia zawału mięśnia sercowego.
   2. Niekontrolowane nadciśnienie (skurczowe ciśnienie krwi ≥160 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥100 mmHg) pomimo standardowego leczenia.
   3. Historia jakichkolwiek tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją, w tym zawału mięśnia sercowego, niestabilnej dławicy piersiowej, udaru mózgu lub przemijającego ataku niedokrwiennego.
   4. Historia zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej lub jakichkolwiek innych poważnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych w ciągu 3 miesięcy przed randomizacją (zakrzepica lub zakrzepica pochodząca z cewnika spowodowana wszczepionymi portami żylnymi lub powierzchowna zakrzepica żył, zakrzepica żył międzymięśniowych nie są uważane za poważne zakrzepice).
   5. Historia arytmii (polimorficzne przedwczesne skurcze komorowe, bigeminia, trigeminia, częstoskurcz komorowy, migotanie komór, torsade de pointes), która jest objawowa lub wymaga leczenia (CTCAE 5.0 stopień 3), migotanie przedsionków, które jest objawowe lub niekontrolowane pomimo leczenia, lub bezobjawowy utrzymujący się częstoskurcz komorowy. Uczestnicy, u których migotanie przedsionków jest kontrolowane lekami lub których arytmia jest kontrolowana przez rozrusznik serca, będą mogli zostać włączeni do badania.
   6. Poprawiony odstęp QT metodą Fridericii (QTcF) >480 ms. Jeśli QTcF wynosi >480 ms w 1 EKG w okresie badań przesiewowych, należy wykonać 3 kolejne EKG i obliczyć średni QTcF. Jeśli QTcF nadal wynosi >480 ms, uczestnik nie zostanie włączony.
   7. Historia wydłużenia QT związana z innymi lekami wymagającymi przerwania, lub jakiekolwiek obecne leki towarzyszące znane z wydłużania odstępu QT prowadzącego do Torsade de Pointes.
   8. Wrodzony zespół długiego QT, rodzinna historia zespołu długiego QT lub niewyjaśniona nagła śmierć u krewnych pierwszego stopnia poniżej 40 roku życia.
3. Niezakaźne zapalenie płuc wymagające leczenia kortykosteroidami lub inne klinicznie istotne choroby płuc, takie jak historia śródmiąższowej choroby płuc (ILD)/niezakaźnego zapalenia płuc, obecna ILD/niezakaźne zapalenie płuc lub niekontrolowane choroby płuc (np. włóknienie płuc, ciężkie popromienne zapalenie płuc i ostre uszkodzenie płuc) lub podejrzenie ILD/niezakaźnego zapalenia płuc nie można wykluczyć w obrazowaniu podczas badań przesiewowych.
4. Mają specyficzną dla płuc współistniejącą klinicznie istotną chorobę, w tym, ale nie ograniczającą się do, jakichkolwiek podstawowych zaburzeń płucnych (np. zatorowość płucna w ciągu 3 miesięcy przed randomizacją w badaniu, ciężka astma, ciężka przewlekła obturacyjna choroba płuc [POChP], restrykcyjna choroba płuc, znaczny wysięk opłucnowy, włóknienie płuc po COVID-19 itp.), oraz jakiekolwiek autoimmunologiczne, tkanki łącznej lub zapalne zaburzenia z zajęciem płuc (lub podejrzewane podczas badań przesiewowych o zajęcie płuc) (np. reumatoidalne zapalenie stawów, zespół Sjögrena, sarkoidoza itp.), i/lub wcześniejszą pneumonektomię.

5. Przed pierwszą dawką leku badawczego:

   1. Terapia przeciwnowotworowa oparta na przeciwciałach w ciągu 4 tygodni, z wyjątkiem inhibitorów liganda aktywatora receptora czynnika jądrowego kappa B (RANKL) (np. denosumab w leczeniu powikłań wynikających z przerzutów do kości).
   2. Terapia hormonalna lub immunoterapia (oparta na terapii nieprzeciwciałowej) w ciągu 3 tygodni.
   3. Napromienianie paliatywne o stałym polu w ciągu 2 tygodni lub napromienianie paliatywne o szerokim polu w ciągu 4 tygodni lub napromienianie paliatywne łącznie przekraczające 30% szpiku kostnego.
   4. Otrzymywanie doustnych leków chemioterapeutycznych, małych cząsteczek leków celowanych oraz ziół chińskich wskazanych w leczeniu przeciwnowotworowym w ciągu 2 tygodni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, co jest dłuższe).
   5. Przeprowadzenie poważnej operacji (kraniotomia, torakotomia lub laparotomia oraz inne rodzaje operacji uznane za "poważne" przez badacza, z wyłączeniem biopsji igłowej i dostępu naczyniowego) lub poważnego urazu w ciągu 4 tygodni, lub planowana poważna operacja podczas badania, lub z ciężkimi niezagojonymi ranami, urazami lub owrzodzeniami.
   6. Leczenie silnymi inhibitorami lub induktorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) w ciągu 2 tygodni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, co jest dłuższe).
   7. Żywe szczepionki (szczepionki mRNA i nienamnażające się adenowirusowe nie są uważane za żywe) w ciągu 4 tygodni.
6. Uczestnicy, którzy stosowali leki immunosupresyjne w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką leku badawczego, z wyjątkiem donosowych i wziewnych kortykosteroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach mniejszych niż 10 mg/dzień prednizonu (lub równoważnych 10 mg/dzień prednizonu) lub w celu zapobiegania alergii na kontrast.

7. Znane objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub ucisk rdzenia kręgowego i/lub zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych o podłożu nowotworowym, lub historia raka opon mózgowo-rdzeniowych. Uczestnicy z bezobjawowymi przerzutami do OUN (bez objawów neurologicznych, bez potrzeby stosowania kortykosteroidów lub leków przeciwdrgawkowych, z przerzutami o średnicy ≤1,5 cm) lub z przerzutami do mózgu stabilnymi po leczeniu i spełniającymi wszystkie poniższe kryteria mogą zostać rozważeni do włączenia: (1) mierzalne zmiany poza OUN; (2) brak przerzutów do śródmózgowia, mostu, móżdżku, opon mózgowo-rdzeniowych, rdzenia przedłużonego lub rdzenia kręgowego; (3) stabilne przez co najmniej 4 tygodnie bez nowych lub powiększających się przerzutów (wyraźnie potwierdzonych objawami klinicznymi, znakami i dowodami obrazowymi); (4) przerwanie kortykosteroidów i/lub leków przeciwdrgawkowych co najmniej 2 tygodnie przed pierwszą dawką leku badawczego i powrót do zdrowia po ostrych działaniach toksycznych radioterapii. Całkowita radioterapia mózgu lub radioterapia stereotaktyczna muszą być zakończone co najmniej 2 tygodnie przed randomizacją w badaniu. Zmiany OUN powinny być regularnie monitorowane i badane podczas badania.

   Uwaga: Zmiany OUN nie będą uważane za zmiany docelowe.

8. Nieustąpienie działań niepożądanych (AEs) po wcześniejszym leczeniu przeciwnowotworowym, zdefiniowanych jako AEs, które nie ustąpiły do ≤stopnia 1 lub wartości wyjściowej przed włączeniem zgodnie z kryteriami NCI-CTCAE v5.0 (z wyjątkiem łysienia i przebarwień). Uwaga: Uczestnicy z przewlekłymi, stabilnymi toksycznościami stopnia 2 (zdefiniowanymi jako nie pogarszające się do >stopnia 2 przez co najmniej 3 miesiące przed włączeniem i możliwe do opanowania standardową opieką), które były uznane przez badacza za związane z wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, np. zmęczenie, bezsenność, hipomagnezemia, obwodowa neuropatia wywołana chemioterapią, niedoczynność tarczycy stabilnie kontrolowana terapią zastępczą, i nadciśnienie stabilnie kontrolowane poniżej 160/100 mmHg przez leki przeciwnadciśnieniowe, byli uprawnieni do włączenia do badania.
9. Nowotwór nacieka na otaczające ważne tkanki i narządy (takie jak wielkie naczynia śródpiersia, żyła główna górna i dolna, osierdzie, serce, tchawica, przełyk itp.).
10. Krwawienie w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką leczenia w badaniu, które zagraża życiu i wymaga transfuzji krwi lub inwazyjnego leczenia.
11. Objawowe gromadzenie się płynu w jamie brzuszno-miedniczej, wysięk opłucnowy lub osierdziowy wymagający interwencji (uczestnicy ze stabilnymi kontrolowanymi wysiękami, zdefiniowanymi jako klinicznie bezobjawowe wysięki, które nie zwiększają się znacząco po usunięciu drenu lub bez drenażu, przez co najmniej 7 dni, są dopuszczeni).
12. Uczestnicy z żylakami przełyku lub żołądka wymagającymi natychmiastowej interwencji (np. podwiązania lub skleroterapii), lub którzy są uznani przez badacza lub gastroenterologa lub hepatologa za wysokie ryzyko krwawienia, mają dowody nadciśnienia wrotnego (w tym powiększenie śledziony w obrazowaniu), lub mają historię krwawienia z żylaków, muszą mieć ocenę endoskopową w ciągu 3 miesięcy przed pierwszym rozpoczęciem leczenia w badaniu.
13. Niezagojona niedrożność, perforacja lub przetoka przewodu pokarmowego, lub uczestnicy zagrożeni niedrożnością lub perforacją przewodu pokarmowego (w tym, ale nie ograniczając się do ostrego zapalenia uchyłków i ropnia brzusznego), lub historia rozległej resekcji jelita (częściowa kolektomia lub rozległa resekcja jelita cienkiego z towarzyszącą przewlekłą biegunką), choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub przewlekła biegunka. Uwaga: Przewód pokarmowy odnosi się do mięśniowej rurki od jamy ustnej do kanału odbytu, w tym jamy ustnej, gardła, przełyku, żołądka, jelita cienkiego (dwunastnicy, jelita czczego i jelita krętego), jelita grubego (kątnicy, wyrostka robaczkowego, okrężnicy i odbytnicy) oraz kanału odbytu.
14. Po wewnątrzświatłowym stentowaniu tchawicy i po stentowaniu przewodu pokarmowego, i uczestnik nie wznowił normalnej diety lub defekacji.
15. Uczestnicy z niedrożnością dróg żółciowych, chyba że przeprowadzono lokalne leczenie niedrożności (np. endoskopowe umieszczenie stentu lub przezskórny drenaż wątroby) i TBIL zmniejszyło się do mniej niż 1,5 × ULN.
16. Encefalopatia wątrobowa, zespół wątrobowo-nerkowy lub marskość wątroby klasy B lub wyższej wg Childa-Pugha.
17. Znaczne niedożywienie, takie jak niedożywienie wymagające żywienia pozajelitowego; z wyjątkiem tych, którzy nie stosowali żywienia dożylnego w ciągu 4 tygodni przed pierwszym leczeniem w badaniu.

18. Niekontrolowana aktywna infekcja, w tym następujące:

    1. Infekcja wymagająca ogólnoustrojowej antybiotykoterapii, leczenia przeciwwirusowego lub przeciwgrzybiczego.
    2. Zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub dodatni wynik na przeciwciała HIV 1/2.
    3. Ostre lub przewlekłe aktywne zapalenie wątroby typu B, zdefiniowane jako dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (niezależnie od wyników przeciwciał do innych antygenów) lub tylko dodatnie przeciwciało przeciwko rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B (ujemne przeciwciało powierzchniowe wirusa zapalenia wątroby typu B i ujemne przeciwciało e wirusa zapalenia wątroby typu B), oraz DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) ≥1 × 10⁴ kopii/mL lub ≥2000 IU/mL; lub ostre lub przewlekłe aktywne zapalenie wątroby typu C, zdefiniowane jako dodatnie przeciwciało wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) i miano RNA HCV powyżej dolnej granicy wykrywalności.
    4. Aktywna infekcja gruźlicza, lub nadal otrzymująca leczenie przeciwgruźlicze, lub otrzymała leczenie przeciwgruźlicze w ciągu 1 roku przed pierwszą dawką leku badawczego.
    5. Aktywna infekcja kiły lub kiła utajona wymagająca leczenia.
19. Historia chorób niedoboru odporności, w tym wrodzonych lub nabytych chorób niedoboru odporności.
20. Historia allogenicznego przeszczepu narządu, allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego lub autologicznego przeszczepu komórek macierzystych hematopoezy (z wyjątkiem przeszczepu rogówki).
21. Ciężarne lub karmiące piersią (można rozważyć, jeśli karmienie piersią zostanie przerwane) uczestniczki, lub uczestnicy planujący ciążę.
22. Nieodpowiedni dla jakiegokolwiek leku w badaniu. Uczestnicy z przeciwwskazaniami do trastuzumabu, przeciwciała monoklonalnego pertuzumabu, taksanów zgodnie z lokalną informacją o leku lub IBI354 zgodnie z broszurą badacza IBI354 nie mogą zostać włączeni do badania.
23. Uczestnik ma znane reakcje alergiczne lub nadwrażliwości na leki badane, kamptotecynę i jej pochodne, inne ADCs/przeciwciała anty-HER2 oraz jakiekolwiek substancje pomocnicze.
24. Współistnienie innych pierwotnych nowotworów złośliwych w ciągu 3 lat lub innych nowotworów złośliwych z aktywnym lub nawracającym ryzykiem, z wyłączeniem radykalnie wyciętego raka skóry innego niż czerniak (głównie raka płaskonabłonkowego skóry i raka podstawnokomórkowego skóry), radykalnie wyciętego raka in situ oraz raka brodawkowatego tarczycy.
25. Udział w jakichkolwiek innych interwencyjnych badaniach klinicznych, z wyjątkiem obserwacyjnych (nieinterwencyjnych) badań lub okresu obserwacji po zakończeniu leczenia w badaniach interwencyjnych.
26. Obecność nadużywania substancji (nadmierne lub niewłaściwe używanie narkotyków, alkoholu lub innych szkodliwych substancji, które mogą prowadzić do fizycznych, psychologicznych lub społecznych problemów) lub innych ostrych lub przewlekłych chorób lub nieprawidłowości laboratoryjnych, które zdaniem badacza mogą zakłócać udział uczestnika w badaniu klinicznym, zwiększać ryzyko udziału w badaniu lub podawania leku, zakłócać interpretację wyników badania lub sprawić, że uczestnik nie nadaje się do udziału w badaniu według oceny badacza.
27. Uczestnik ma neurologiczną, psychiczną lub psychologiczną chorobę lub stan społeczny, który zakłócałby przestrzeganie badania, znacząco zwiększałby ryzyko działań niepożądanych lub uniemożliwiałby uczestnikowi wyrażenie pisemnej świadomej zgody.