IBI354 联合或不联合帕妥珠单抗对比紫杉类、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗 HER2 阳性转移性乳腺癌

参与者只有在满足以下所有标准时才有资格被纳入研究：

1. 已签署知情同意书（ICF），并能够遵守方案要求的随访和相关程序。
2. 男性或女性参与者：年龄≥18岁

3. 经病理学证实的乳腺癌：

   1. 不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌，即无法进行根治性治疗，且通过中心实验室检测确认标本为HER2阳性（HER2 IHC 3+ 或 HER2 ISH+），标本在确诊局部晚期或转移性疾病后采集。
   2. 根据ASCO/CAP指南，在当地检测中记录有激素受体（HR）阳性（定义为雌激素受体[ER]和/或孕激素受体[PgR]阳性[ER或PgR≥1%]）或HR阴性的病史。 如果参与者在转移性疾病后有多于一个ER/PgR结果，将使用最近的结果。
4. 未曾接受过针对不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌的化疗或HER2靶向治疗（转移性乳腺癌患者允许接受一线内分泌治疗）。 在新辅助或辅助治疗中接受过化疗或HER2导向治疗，且从完成系统化疗或HER2靶向治疗到晚期或转移性诊断的无病间期（DFI）>6个月的参与者符合资格。
5. 东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）评分为0或1。
6. 在开始研究治疗前，有证据显示在最后一次系统治疗后或期间出现影像学或客观疾病进展。
7. 在筛选时预期寿命≥12周。
8. 根据RECIST v1.1定义，至少有一个可测量病灶，且先前未接受过放疗。 基线时通过CT或MRI（优选静脉造影）准确测量时，长轴必须≥10 mm（淋巴结除外，其短轴必须≥15 mm），且病灶适合重复准确测量。
9. 随机分组前28天内左心室射血分数（LVEF）≥50%。

10. 足够的器官和骨髓功能。 首次服用研究产品前7天内的实验室检测值满足以下要求（如果筛选期间的实验室检测不符合以下要求，筛选期间只允许重复检测一次）：

    1. 血红蛋白（HGB）≥90 g/L（筛选评估前1周内不允许输注红细胞或使用促红细胞生成素，需要持续输血或生长因子支持以维持血红蛋白≥90 g/L的参与者不符合资格）。
    2. 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5 × 10⁹/L或在正常范围内（筛选评估前1周内不允许使用G-CSF）。
    3. 血小板（PLT）≥90 × 10⁹/L（筛选评估前1周内不允许输注血小板或使用血小板生成素，需要血小板生成生长因子以维持足够血小板计数的参与者不符合资格）。
    4. 无肝转移时总胆红素（TBIL）≤1.5 × 正常值上限（ULN）；存在吉尔伯特综合征（非结合性高胆红素血症）或肝转移时，TBIL < 3 × ULN。
    5. 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤3×ULN（肝转移参与者<5×ULN）。
    6. 血清白蛋白≥25 g/L。

    7. 血清肌酐≤1.5 × ULN，或肌酐清除率≥60 mL/min（使用Cockcroft-Gault公式计算）；如果尿检显示尿蛋白<2+，基线尿检尿蛋白≥2+的参与者应进行24小时尿收集，且24小时尿蛋白定量<1 g（如果两种方法都使用，将使用24小时尿蛋白定量来确定参与者资格）。 Cockcroft/Gault公式：

       女性：CrCl = (140 - 年龄) × 体重（kg）× 0.85 / (72 × 血清肌酐（mg/dL）) 男性：CrCl = (140 - 年龄) × 体重（kg）× 1.00 / (72 × 血清肌酐（mg/dL）)

    8. 国际标准化比值（INR）≤1.5 × ULN，且凝血酶原时间（PT）或活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5 × ULN。
11. 有绝经后状态证据或血清妊娠试验阴性的参与者（性活跃、有未绝育男性伴侣的育龄期女性）必须在筛选访视时进行血清妊娠试验且结果为阴性。 育龄期女性是指未手术绝育（即未进行双侧输卵管切除术、双侧卵巢切除术或全子宫切除术）或未绝经的女性。
12. 有生育潜力的女性参与者或有生育潜力伴侣的男性参与者必须在整个试验期间及治疗后6个月内采取有效的避孕措施。

如果参与者满足以下任何标准，则不应被纳入研究：

1. 先前接受过含有喜树碱或其衍生物（拓扑异构酶I抑制剂）的抗体药物偶联物治疗。

2. 未控制或显著的心脑血管疾病，包括以下任何一项：

   1. 随机分组前6个月内有心肌梗死史或有症状的充血性心力衰竭（纽约心脏协会[NYHA] II至IV级）或未控制的心肌炎史。 筛选时肌钙蛋白水平高于ULN（按制造商规定）且无任何心肌梗死相关症状的参与者应在随机分组前进行心脏科会诊以排除心肌梗死。
   2. 尽管接受标准治疗，仍有未控制的高血压（收缩压≥160 mmHg或舒张压≥100 mmHg）。
   3. 随机分组前6个月内有任何动脉血栓栓塞事件史，包括心肌梗死、不稳定型心绞痛、脑血管意外或短暂性脑缺血发作。
   4. 随机分组前3个月内有深静脉血栓、肺栓塞或任何其他严重血栓栓塞事件史（植入式静脉输液港引起的血栓或导管源性血栓，或浅静脉血栓、肌间静脉血栓不被视为严重血栓栓塞）。
   5. 有症状或需要治疗（CTCAE 5.0 3级）的心律失常史（多形性室性早搏、二联律、三联律、室性心动过速、心室颤动、尖端扭转型室性心动过速），有症状或治疗后未控制的心房颤动，或无症状的持续性室性心动过速。 药物控制的心房颤动或起搏器控制的心律失常参与者将被允许入组研究。
   6. Fridericia校正QT间期（QTcF）>480毫秒。 如果筛选期间1次心电图QTcF > 480 ms，应进行3次连续心电图并计算平均QTcF。 如果QTcF仍>480 ms，参与者将不被纳入。
   7. 与其他需要停药的药物相关的QT延长史，或目前使用已知会延长QT间期导致尖端扭转型室性心动过速的合并用药。
   8. 先天性长QT综合征、长QT综合征家族史，或一级亲属在40岁以下不明原因猝死。
3. 需要皮质类固醇治疗的非感染性肺炎，或其他临床显著的肺部疾病，如间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎病史、当前ILD/非感染性肺炎、或未控制的肺部疾病（如肺纤维化、严重放射性肺炎、急性肺损伤）或筛选时影像学无法排除疑似ILD/非感染性肺炎。
4. 患有肺部特异性并发临床显著疾病，包括但不限于任何潜在肺部疾病（如研究随机分组前3个月内肺栓塞、严重哮喘、严重慢性阻塞性肺疾病[COPD]、限制性肺病、显著胸腔积液、COVID-19后肺纤维化等），以及任何累及肺部（或筛选时疑似累及肺部）的自身免疫、结缔组织或炎症性疾病（如类风湿关节炎、干燥综合征、结节病等），和/或既往肺切除术。

5. 在研究药物首次给药前：

   1. 4周内接受过基于抗体的抗癌治疗，核因子κB配体受体激活剂（RANKL）抑制剂除外（如地诺单抗用于治疗骨转移并发症）。
   2. 3周内接受过激素治疗或免疫治疗（基于非抗体疗法）。
   3. 2周内接受过固定野姑息性放疗，或4周内接受过宽野姑息性放疗，或姑息性放疗累计超过骨髓的30%。
   4. 2周内或5个半衰期内（以较长者为准）接受过口服化疗药物、小分子靶向药物和用于抗肿瘤治疗的中草药。
   5. 4周内进行过重大手术（开颅术、开胸术或开腹术，以及研究者认为“重大”的其他类型手术，不包括针活检和血管通路）或重大创伤，或研究期间预计进行重大手术，或有严重未愈合伤口、创伤或溃疡。
   6. 2周内或5个半衰期内（以较长者为准）使用过细胞色素P450 3A4（CYP3A4）强抑制剂或诱导剂。
   7. 4周内接种过活疫苗（mRNA和非复制腺病毒疫苗不被视为活疫苗）。
6. 研究药物首次给药前14天内使用过免疫抑制药物，鼻内和吸入性皮质类固醇或全身性皮质类固醇剂量小于10 mg/天泼尼松（或相当于10 mg/天泼尼松）或用于预防造影剂过敏的除外。

7. 已知有症状的中枢神经系统（CNS）转移和/或脊髓压迫和/或癌性脑膜炎，或软脑膜癌病史。 无症状CNS转移（无神经系统症状，无需皮质类固醇或抗惊厥药，且所有转移灶直径≤1.5 cm）或治疗后稳定的脑转移且满足以下所有标准的参与者可考虑纳入：（1）CNS外有可测量病灶；（2）无中脑、脑桥、小脑、脑膜、延髓或脊髓转移；（3）稳定至少4周，无新发或增大转移灶（通过临床症状、体征和影像学证据明确确认）；（4）研究药物首次给药前至少2周已停用皮质类固醇和/或抗惊厥药，并从放疗急性毒性中恢复。 全脑放疗或立体定向放疗必须在研究随机分组前至少2周完成。 研究期间应定期监测和检查CNS病灶。

   注：CNS病灶将不被视为靶病灶。

8. 先前抗癌治疗后不良事件（AEs）未缓解，定义为根据NCI-CTCAE v5.0标准，入组前未缓解至≤1级或基线水平（脱发和色素沉着除外）。 注：研究者认为与先前抗癌治疗相关的慢性、稳定2级毒性（定义为入组前至少3个月未恶化至>2级且可通过标准治疗管理）的参与者，如疲劳、失眠、低镁血症、化疗引起的周围神经病变、替代疗法稳定控制的甲状腺功能减退，以及抗高血压药稳定控制在160/100 mmHg以下的高血压，有资格入组研究。
9. 肿瘤侵犯周围重要组织和器官（如纵隔大血管、上腔静脉和下腔静脉、心包、心脏、气管、食管等）。
10. 研究治疗首次给药前3个月内发生危及生命且需要输血或侵入性治疗的出血。
11. 需要干预的有症状腹腔盆腔积液、胸腔积液或心包积液（允许有稳定控制的积液，定义为临床无症状、引流移除后无明显增加或无需引流至少7天）。
12. 需要立即干预的食管或胃静脉曲张（如结扎或硬化治疗），或被研究者或胃肠病学家或肝病学家认为有高出血风险、有门静脉高压证据（包括影像学显示脾肿大）或有静脉曲张出血史的参与者，必须在研究治疗首次开始前3个月内进行内镜评估。
13. 未愈合的胃肠道梗阻、穿孔或瘘管，或有胃肠道梗阻或穿孔风险（包括但不限于急性憩室炎和腹腔脓肿）的参与者，或有广泛肠切除史（部分结肠切除或广泛小肠切除伴慢性腹泻）、克罗恩病、溃疡性结肠炎或慢性腹泻史。 注：消化道指从口腔到肛管的肌性管道，包括口腔、咽、食管、胃、小肠（十二指肠、空肠和回肠）、大肠（盲肠、阑尾、结肠和直肠）和肛管。
14. 气管内支架置入后和消化道支架置入后，且参与者未恢复正常饮食或排便。
15. 有胆道梗阻的参与者，除非已进行局部梗阻治疗（如内镜下支架置入或经皮肝引流）且TBIL已降至小于1.5 × ULN。
16. 肝性脑病、肝肾综合征或Child-Pugh B级或以上的肝硬化。
17. 显著营养不良，如需要肠外营养的营养不良；首次研究治疗前4周内未使用静脉营养者除外。

18. 未控制的活动性感染，包括以下：

    1. 需要全身抗生素、抗病毒或抗真菌治疗的感染。
    2. 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染，或HIV 1/2抗体阳性。
    3. 急性或慢性活动性乙型肝炎，定义为乙型肝炎表面抗原阳性（无论其他抗原抗体结果如何）或仅乙型肝炎核心抗体阳性（乙型肝炎表面抗体阴性和乙型肝炎e抗体阴性），且乙型肝炎病毒（HBV）DNA ≥ 1 × 10⁴ 拷贝/mL 或 ≥ 2000 IU/mL；或急性或慢性活动性丙型肝炎，定义为丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性且HCV RNA滴度高于检测下限。
    4. 活动性结核感染，或仍在接受抗结核治疗，或研究药物首次给药前1年内接受过抗结核治疗。
    5. 活动性梅毒感染或需要治疗的潜伏梅毒。
19. 免疫缺陷疾病史，包括先天性或获得性免疫缺陷疾病。
20. 同种异体器官移植、同种异体骨髓移植或自体造血干细胞移植史（角膜移植除外）。
21. 怀孕或哺乳（如果停止哺乳可考虑）的女性参与者，或计划怀孕的参与者。
22. 不适合研究中的任何药物。 根据当地处方信息对曲妥珠单抗、帕妥珠单抗单克隆抗体、紫杉烷类药物有禁忌症，或根据IBI354研究者手册对IBI354有禁忌症的参与者不能被纳入研究。
23. 参与者已知对研究治疗、喜树碱及其衍生物、其他ADCs/抗HER2抗体以及任何辅料有过敏或超敏反应。
24. 3年内并发其他原发性恶性肿瘤或其他有活动或复发风险的恶性肿瘤，不包括根治性切除的非黑色素瘤皮肤癌（主要包括皮肤鳞状细胞癌和皮肤基底细胞癌）、根治性切除的原位癌和甲状腺乳头状癌。
25. 参与任何其他介入性临床研究，观察性（非介入性）研究或介入性研究治疗结束后的随访期除外。
26. 存在药物滥用（过度或不适当使用可能导致身体、心理或社会问题的药物、酒精或其他有害物质）或其他急性或慢性疾病或实验室异常，研究者认为可能干扰参与者参与临床研究、增加研究参与或给药风险、干扰研究结果解释，或根据研究者判断使参与者不适合参与研究。
27. 参与者有神经、精神或心理疾病或社会状况，会干扰试验依从性、显著增加不良事件风险，或妨碍参与者提供书面知情同意。