IBI354 met of zonder Pertuzumab versus Taxane, Trastuzumab en Pertuzumab bij HER2-positief gemetastaseerd borstkanker

Deelnemers komen alleen in aanmerking voor opname in de studie als zij aan alle volgende criteria voldoen:

1. Het geïnformeerde toestemmingsformulier (GTF) hebben ondertekend en in staat zijn om de vervolgbezoeken en de bijbehorende procedures die in het protocol zijn vereist, na te komen.
2. Mannelijke of vrouwelijke deelnemers: ≥18 jaar oud

3. Pathologisch bevestigde borstkanker:

   1. Onresectabele, lokaal gevorderde of uitgezaaide borstkanker, d.w.z. deelnemers die niet met curatieve intentie kunnen worden behandeld en HER2-positief (HER2 IHC 3+ of HER2 ISH+) zijn bevestigd op monsters die zijn genomen na bevestiging van lokaal gevorderde of uitgezaaide ziekte door centrale testen.
   2. Gedocumenteerde voorgeschiedenis van hormoonreceptor (HR)-positieve (gedefinieerd als oestrogeenreceptor [ER] en/of progesteronreceptor [PgR] positief [ER of PgR ≥1%]) of HR-negatief na lokale testen in de uitgezaaide setting volgens ASCO/CAP-richtlijnen. Als een deelnemer meer dan één ER/PgR-resultaat heeft na uitgezaaide ziekte, wordt het meest recente resultaat gebruikt.
4. Geen eerdere chemotherapie of HER2-gerichte therapie voor onresectabele, lokaal gevorderde of uitgezaaide borstkanker (eerste lijn endocriene therapie is toegestaan voor patiënten met uitgezaaide borstkanker). Deelnemers die chemotherapie of HER2-gerichte therapie hebben gekregen in de neoadjuvante of adjuvante behandelingen en een ziektevrije interval (ZVI) hebben van >6 maanden vanaf voltooiing van systemische chemotherapie of HER2-gerichte therapie tot diagnose van gevorderde of uitgezaaide ziekte, komen in aanmerking.
5. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) score van 0 of 1.
6. Bewijs van radiografische of objectieve ziekteprogressie tijdens of na de laatste systemische therapie vóór aanvang van de studiebehandeling.
7. Heeft een levensverwachting van ≥12 weken bij screening.
8. Ten minste 1 meetbare laesie zoals gedefinieerd volgens RECIST v1.1 die niet eerder is bestraald. Moet ≥ 10 mm in de lange as zijn (behalve voor lymfeklieren, die ≥ 15 mm in de korte as moeten zijn) wanneer nauwkeurig gemeten bij baseline door CT of MRI (bij voorkeur met intraveneus contrast) en de laesie is geschikt voor herhaalde nauwkeurige meting.
9. Linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) ≥ 50% binnen 28 dagen vóór randomisatie.

10. Voldoende orgaan- en beenmergfunctie. Laboratoriumtestwaarden binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksproduct voldoen aan de volgende vereisten (als de laboratoriumtests tijdens de screeningsperiode niet aan de volgende vereisten voldoen, is slechts één hertest toegestaan tijdens de screeningsperiode):

    1. Hemoglobine (HGB) ≥ 90 g/L (transfusie van rode bloedcellen of erytropoëtine is niet toegestaan binnen 1 week vóór de screeningsbeoordeling, en deelnemers die voortdurende transfusie of groeifactorondersteuning nodig hebben om hemoglobine ≥ 90 g/L te handhaven, komen niet in aanmerking).
    2. Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹ /L of binnen het normale bereik (G-CSF is niet toegestaan binnen 1 week vóór de screeningsbeoordeling).
    3. Bloedplaatjes (PLT) ≥ 90 × 10⁹ /L (transfusie met bloedplaatjes of trombopoëtine is niet toegestaan binnen 1 week vóór de screeningsbeoordeling, deelnemers die trombopoëtische groeifactoren nodig hebben om een adequate bloedplaatjestelling te handhaven, komen niet in aanmerking).
    4. Totale bilirubine (TBIL) ≤ 1,5 × bovengrens normaal (BGN) bij afwezigheid van levermetastasen; TBIL < 3 × BGN bij aanwezigheid van het syndroom van Gilbert (ongeconjugeerde hyperbilirubinemie) of levermetastasen.
    5. Alanine-aminotransferase (ALT) en aspartaat-aminotransferase (AST) ≤3×BGN (<5×BGN voor deelnemers met levermetastasen).
    6. Serumalbumine ≥ 25 g/L.

    7. Serumcreatinine ≤ 1,5 × BGN, of creatinineklaring ≥ 60 ml/min (berekend met de Cockcroft-Gault-formule); als urineanalyse aangeeft dat het urine-eiwit < 2+ is, moeten deelnemers met urine-eiwit ≥ 2+ van urineanalyse bij baseline een 24-uurs urinecollectie ondergaan en een 24-uurs urine-eiwitkwantificatie < 1 g hebben (als beide methoden worden gebruikt, wordt een 24-uurs urine-eiwitkwantificatie gebruikt om de geschiktheid van de deelnemer te bepalen). Cockcroft/Gault-formule:

       Vrouw: CrCl = (140 - Leeftijd) × Gewicht (kg) × 0,85 / 72 × serumcreatinine (mg/dL) Man: CrCl = (140 - Leeftijd) × Gewicht (kg) × 1,00 / 72 × serumcreatinine (mg/dL)

    8. International normalized ratio (INR) ≤ 1,5 × BGN, en protrombinetijd (PT) of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5 × BGN.
11. Deelnemers met bewijs van postmenopauzale status of negatieve serumzwangerschapstest (seksueel actieve, vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner) moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij het screeningsbezoek. WOCBP zijn vrouwen die niet chirurgisch steriel zijn (d.w.z. bilaterale salpingectomie, bilaterale ovariëctomie of totale hysterectomie hebben ondergaan) of niet postmenopauzaal zijn.
12. Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd of mannelijke deelnemers met partners in de vruchtbare leeftijd moeten effectieve anticonceptiemaatregelen nemen gedurende het gehele verloop van de proef en 6 maanden na de behandeling.

Deelnemers mogen niet worden opgenomen in de studie als zij aan een van de volgende criteria voldoen:

1. Eerdere behandeling met antilichaam-geneesmiddelconjugaten die camptothecine of zijn derivaten bevatten (topoisomerase I-remmers).

2. Ongereguleerde of significante cardiovasculaire en cerebrovasculaire aandoeningen, waaronder een van de volgende:

   1. Voorgeschiedenis van myocardinfarct of symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association [NYHA] klasse II tot IV) of ongecontroleerde myocarditis binnen 6 maanden vóór randomisatie. Deelnemers met troponinespiegels boven de BGN bij screening (zoals gespecificeerd door de fabrikant) en zonder enige myocardinfarct-gerelateerde symptomen moeten een cardiologieconsult hebben vóór randomisatie om myocardinfarct uit te sluiten.
   2. Ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk ≥ 160 mmHg of diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg) ondanks standaardbehandeling.
   3. Voorgeschiedenis van arteriële trombo-embolische gebeurtenissen binnen 6 maanden vóór randomisatie, waaronder myocardinfarct, instabiele angina, cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval.
   4. Voorgeschiedenis van diepe veneuze trombose, longembolie of andere ernstige trombo-embolische gebeurtenissen binnen 3 maanden vóór randomisatie (trombose of kathetergerelateerde trombose veroorzaakt door geïmplanteerde veneuze poorten, of oppervlakkige veneuze trombose, intermuskulaire veneuze trombose worden niet als ernstige trombo-embolieën beschouwd).
   5. Voorgeschiedenis van aritmie (polymorfe premature ventriculaire contracties, bigeminie, trigeminie, ventriculaire tachycardie, ventriculaire fibrillatie, torsades de pointes) die symptomatisch is of behandeling vereist (CTCAE 5.0 Graad 3), atriumfibrilleren dat symptomatisch is of ongecontroleerd ondanks behandeling, of asymptomatische aanhoudende ventriculaire tachycardie. Deelnemers bij wie atriumfibrilleren wordt gecontroleerd door medicatie of bij wie aritmie wordt gecontroleerd door een pacemaker, mogen worden opgenomen in de studie.
   6. Fridericia-gecorrigeerd QT-interval (QTcF) >480 msec. Als QTcF > 480 ms is in 1 ECG tijdens de screeningsperiode, moeten 3 opeenvolgende ECG's worden uitgevoerd en de gemiddelde QTcF worden berekend. Als QTcF nog steeds > 480 ms is, wordt de deelnemer niet opgenomen.
   7. Voorgeschiedenis van QT-verlenging geassocieerd met andere geneesmiddelen die stopzetting vereisen, of huidige gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat het het QT-interval verlengt, leidend tot Torsade de Pointes.
   8. Aangeboren lang QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang QT-syndroom, of onverklaarde plotselinge dood bij eerstegraads familieleden onder de 40 jaar.
3. Niet-infectieuze pneumonitis die behandeling met corticosteroïden vereist, of andere klinisch significante longaandoeningen zoals een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte (ILD)/niet-infectieuze pneumonitis, huidige ILD/niet-infectieuze pneumonitis, of ongecontroleerde longaandoeningen (bijv. longfibrose, ernstige stralingspneumonitis en acute longbeschadiging) of vermoeden van ILD/niet-infectieuze pneumonitis dat niet kan worden uitgesloten door beeldvorming bij screening.
4. Heeft een long-specifieke intercurrente klinisch significante ziekte, waaronder maar niet beperkt tot onderliggende longaandoeningen (bijv. longembolie binnen 3 maanden vóór studierandomisatie, ernstig astma, ernstige chronische obstructieve longziekte (COPD), restrictieve longaandoening, significant pleuraal vocht, post-COVID-19 longfibrose, enz.), en auto-immuun-, bindweefsel- of ontstekingsaandoeningen met longbetrokkenheid (of vermoeden van longbetrokkenheid bij screening) (bijv. reumatoïde artritis, syndroom van Sjögren, sarcoïdose, enz.), en/of eerdere pneumonectomie.

5. Vóór de eerste dosis van het studiegeneesmiddel:

   1. Antilichaam-gebaseerde antikankertherapie binnen 4 weken, behalve receptor activator of nuclear factor-κB ligand (RANKL)-remmers (bijv. denosumab voor de behandeling van complicaties als gevolg van botmetastasen).
   2. Hormoontherapie of immunotherapie (gebaseerd op niet-antilichaamtherapie) binnen 3 weken.
   3. Palliatieve bestraling met vast veld binnen 2 weken, of palliatieve bestraling met breed veld binnen 4 weken of palliatieve bestraling cumulatief meer dan 30% van het beenmerg.
   4. Orale chemotherapiegeneesmiddelen, kleine molecuul gerichte geneesmiddelen en Chinese kruidengeneesmiddelen geïndiceerd voor antitumorbehandeling ontvangen binnen 2 weken of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat langer is).
   5. Grote chirurgie (craniotomie, thoracotomie of laparotomie, en andere soorten chirurgie die door de onderzoeker als "groot" worden beschouwd, exclusief naaldbiopsie en vasculaire toegang) of groot traumatisch letsel binnen 4 weken, of verwachte grote chirurgie tijdens de studie, of met ernstige niet-genezende wonden, trauma of zweren.
   6. Behandeling met sterke remmers of inductoren van cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) binnen 2 weken of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat langer is).
   7. Levende vaccins (mRNA- en niet-replicerende adenovirusvaccins worden niet als levend beschouwd) binnen 4 weken.
6. Deelnemers die immunosuppressiva hebben gebruikt binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van het studiegeneesmiddel, met uitzondering van intranasale en geïnhaleerde corticosteroïden of systemische corticosteroïden in doses van minder dan 10 mg/dag prednison (of equivalent aan 10 mg/dag prednison) of voor preventie van contrastmiddelallergie.

7. Bekende symptomatische metastasen in het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of ruggenmergcompressie en/of carcinomateuze meningitis, of een voorgeschiedenis van leptomeningeale carcinomatose. Deelnemers met asymptomatische CZS-metastasen (zonder neurologische symptomen, zonder behoefte aan corticosteroïden of anticonvulsiva, en met metastasen alle ≤ 1,5 cm in diameter) of met hersenmetastasen die stabiel zijn na behandeling en aan alle volgende criteria voldoen, kunnen in aanmerking komen voor opname: (1) meetbare laesies buiten het CZS; (2) geen metastasen in de middenhersenen, pons, cerebellum, meninges, medulla oblongata of ruggenmerg; (3) stabiel gedurende ten minste 4 weken zonder nieuwe of vergrotende metastasen (duidelijk bevestigd door klinische symptomen, tekenen en beeldvormend bewijs); (4) hebben corticosteroïden en/of anticonvulsiva ten minste 2 weken vóór de eerste dosis van het studiegeneesmiddel gestaakt en zijn hersteld van de acute toxiciteit van radiotherapie. Hele hersenbestraling of stereotactische radiotherapie moet ten minste 2 weken vóór studierandomisatie zijn voltooid. CZS-laesies moeten tijdens de studie regelmatig worden gecontroleerd en onderzocht.

   Opmerking: CZS-laesies worden niet beschouwd als doelwitlaesies.

8. Niet-vermindering van bijwerkingen (AE's) na eerdere antikankerbehandeling, gedefinieerd als AE's die niet zijn verlicht tot ≤ graad 1 of baseline vóór insluiting volgens NCI-CTCAE v5.0-criteria (behalve alopecia en pigmentatie). Opmerking: Deelnemers met chronische, stabiele graad 2 toxiciteiten (gedefinieerd als niet verslechterend tot >graad 2 gedurende ten minste 3 maanden vóór insluiting en beheersbaar met standaardzorg) die door de onderzoeker als gerelateerd aan eerdere antikankertherapie werden beschouwd, bijv. vermoeidheid, slapeloosheid, hypomagnesemie, chemotherapie-geïnduceerde perifere neuropathie, hypothyreoïdie stabiel gecontroleerd door vervangingstherapie, en hypertensie stabiel gecontroleerd onder 160/100 mmHg door antihypertensiva, kwamen in aanmerking voor studie-insluiting.
9. Tumor dringt door in omliggende belangrijke weefsels en organen (zoals mediastinale grote vaten, vena cava superior en inferior, pericard, hart, trachea, slokdarm, enz.).
10. Bloeding binnen 3 maanden vóór de eerste dosis van de studiebehandeling die levensbedreigend is en bloedtransfusie of invasieve behandeling vereist.
11. Symptomatische abdominopelvische vochtophopingen, pleuraal vocht of pericardiaal vocht dat interventie vereist (deelnemers met stabiel gecontroleerd vocht, gedefinieerd als klinisch asymptomatisch vocht dat niet significant toeneemt na verwijdering van drainage of zonder drainage, gedurende ten minste 7 dagen, zijn toegestaan).
12. Deelnemers met varices in de slokdarm of maag die onmiddellijke interventie vereisen (bijv. ligatie of sclerotherapie), of die door de onderzoeker of een gastro-enteroloog of hepatoloog als hoog risico voor bloeding worden beschouwd, hebben bewijs van portale hypertensie (inclusief splenomegalie op beeldvorming), of hebben een voorgeschiedenis van varixbloeding, moeten een endoscopische beoordeling hebben binnen 3 maanden vóór de eerste start van de studiebehandeling.
13. Niet-genezende gastro-intestinale obstructie, perforatie of fistel, of deelnemers met risico op gastro-intestinale obstructie of perforatie (inclusief maar niet beperkt tot acute diverticulitis en abdominaal abces), of een voorgeschiedenis van uitgebreide darmresectie (partiële colectomie of uitgebreide dunne darmresectie gepaard met chronische diarree), ziekte van Crohn, colitis ulcerosa of chronische diarree. Opmerking: Het spijsverteringskanaal verwijst naar de gespierde buis van de mondholte tot de anale kanaal, inclusief de mondholte, farynx, slokdarm, maag, dunne darm (duodenum, jejunum en ileum), dikke darm (cecum, appendix, colon en rectum) en anale kanaal.
14. Na endoluminale stenting van de trachea en na stenting van het spijsverteringskanaal, en de deelnemer heeft geen normaal dieet of defecatie hervat.
15. Deelnemers met galwegobstructie, tenzij lokale behandeling voor obstructie (bijv. endoscopische stentplaatsing of percutane leverdrainage) is uitgevoerd en TBIL is gedaald tot minder dan 1,5 × BGN.
16. Hepatische encefalopathie, hepatorenaal syndroom of cirrose met Child-Pugh klasse B of hoger.
17. Significante ondervoeding, zoals ondervoeding die parenterale voeding vereist; behalve degenen die geen intraveneuze voeding hebben gebruikt binnen 4 weken vóór de eerste studiebehandeling.

18. Ongecontroleerde actieve infectie, waaronder de volgende:

    1. Infectie die systemische antibioticatherapie, antivirale of antischimmeltherapie vereist.
    2. Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-infectie, of positief voor HIV 1/2 Ab.
    3. Acute of chronische actieve hepatitis B, gedefinieerd als hepatitis B-oppervlakte-antigeen positief (ongeacht de resultaten van antilichamen tegen andere antigenen) of alleen hepatitis B-kern-antilichaam positief (hepatitis B-oppervlakte-antilichaam negatief en hepatitis B e-antilichaam negatief), en hepatitis B-virus (HBV) DNA ≥ 1 × 10⁴ kopieën/ml of ≥ 2000 IE/ml; of acute of chronische actieve hepatitis C, gedefinieerd als hepatitis C-virus (HCV) antilichaam positief en HCV RNA-titer boven de onderste detectiegrens.
    4. Actieve tuberculose-infectie, of nog steeds anti-tuberculosetherapie ondergaand, of anti-tuberculosetherapie ontvangen binnen 1 jaar vóór de eerste dosis van het studiegeneesmiddel.
    5. Actieve syfilisinfectie of latente syfilis die behandeling vereist.
19. Voorgeschiedenis van immuundeficiëntieziekten, inclusief aangeboren of verworven immuundeficiëntieziekten.
20. Voorgeschiedenis van allogene orgaantransplantatie, allogene beenmergtransplantatie of autologe hematopoëtische stamceltransplantatie (behalve hoornvliestransplantatie).
21. Zwangere of lacterende (kan worden overwogen als borstvoeding wordt gestopt) vrouwelijke deelnemers, of deelnemers die van plan zijn zwanger te worden.
22. Niet in aanmerking komend voor enig geneesmiddel in de studie. Deelnemers met contra-indicaties voor trastuzumab, pertuzumab monoklonaal antilichaam, taxanen volgens lokale voorschrijfinformatie of IBI354 volgens de IBI354 Investigator's Brochure kunnen niet worden opgenomen in de studie.
23. Deelnemer heeft bekende allergische of overgevoeligheidsreacties op de studiebehandelingen, camptothecine en zijn derivaten, andere ADC's/anti-HER2-antilichamen en alle hulpstoffen.
24. Gecompliceerd met andere primaire maligne tumoren binnen 3 jaar of andere maligne tumoren met actief of recidiverend risico, exclusief radicaal verwijderde niet-melanoom huidkanker (voornamelijk plaveiselcelcarcinoom van de huid en basaalcelcarcinoom van de huid), radicaal verwijderd carcinoma in situ en papillair schildkliercarcinoom.
25. Deelname aan enige andere interventionele klinische studie, behalve observationele (niet-interventionele) studies of follow-upperiode na het einde van de studiebehandeling in interventionele studies.
26. Aanwezigheid van middelenmisbruik (overmatig of ongepast gebruik van drugs, alcohol of andere schadelijke stoffen die kunnen leiden tot fysieke, psychologische of sociale problemen) of andere acute of chronische ziekten of laboratoriumafwijkingen die, naar mening van de onderzoeker, de deelname van de deelnemer aan de klinische studie kunnen verstoren, het risico op studiedeelname of geneesmiddeltoediening kunnen verhogen, de interpretatie van studieresultaten kunnen verstoren, of de deelnemer ongeschikt maken voor deelname aan de studie in het oordeel van de onderzoeker.
27. De deelnemer heeft een neurologische, psychiatrische of psychologische aandoening of sociale situatie die de naleving van de proef zou verstoren, het risico op bijwerkingen aanzienlijk zou verhogen of zou voorkomen dat de deelnemer schriftelijke geïnformeerde toestemming verleent.