IBI354 con o sin Pertuzumab frente a Taxano, Trastuzumab y Pertuzumab en Cáncer de Mama Metastásico HER2-positivo

Los participantes son elegibles para ser incluidos en el estudio solo si cumplen todos los siguientes criterios:

1. Han firmado el formulario de consentimiento informado (FCI) y son capaces de cumplir con las visitas de seguimiento y los procedimientos relacionados requeridos en el protocolo.
2. Participantes masculinos o femeninos: ≥18 años de edad.

3. Cáncer de mama confirmado patológicamente:

   1. Cáncer de mama localmente avanzado o metastásico irresecable, es decir, participantes que no pueden ser tratados con intención curativa y confirmados HER2-positivos (HER2 IHC 3+ o HER2 ISH+) en muestras tomadas después de confirmar enfermedad localmente avanzada o metastásica mediante pruebas centralizadas.
   2. Antecedentes documentados de receptores hormonales (RH) positivos (definidos como receptor de estrógeno [RE] y/o receptor de progesterona [RP] positivos [RE o RP ≥1%]) o RH negativos después de pruebas locales en el contexto metastásico según las guías ASCO/CAP. Si un participante tiene más de un resultado de RE/RP después de la enfermedad metastásica, se utilizará el resultado más reciente.
4. Sin quimioterapia previa o terapia dirigida a HER2 para cáncer de mama irresecable, localmente avanzado o metastásico (se permite terapia endocrina de primera línea para pacientes con cáncer de mama metastásico). Los participantes que han recibido quimioterapia o terapia dirigida a HER2 en terapias neoadyuvantes o adyuvantes y tienen un intervalo libre de enfermedad (ILE) >6 meses desde la finalización de la quimioterapia sistémica o terapia dirigida a HER2 hasta el diagnóstico avanzado o metastásico son elegibles.
5. Puntuación del Estado Funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG PS) de 0 o 1.
6. Evidencia de progresión radiográfica u objetiva de la enfermedad durante o después de la última terapia sistémica antes de iniciar el tratamiento del estudio.
7. Tener una esperanza de vida de ≥12 semanas en el cribado.
8. Al menos 1 lesión medible según se define por RECIST v1.1 que no haya sido previamente irradiada. Debe ser ≥ 10 mm en el eje largo (excepto para ganglios linfáticos, que deben ser ≥ 15 mm en el eje corto) cuando se mida con precisión en la línea de base por TC o RMN (preferiblemente con contraste intravenoso) y la lesión sea adecuada para medición precisa repetida.
9. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50% dentro de los 28 días previos a la aleatorización.

10. Función adecuada de órganos y médula ósea. Los valores de las pruebas de laboratorio dentro de los 7 días previos a la primera dosis del producto en investigación cumplen los siguientes requisitos (si las pruebas de laboratorio durante el período de cribado no cumplen los siguientes requisitos, solo se permite una repetición durante el período de cribado):

    1. Hemoglobina (HGB) ≥ 90 g/L (no se permite transfusión de glóbulos rojos o eritropoyetina dentro de 1 semana antes de la evaluación de cribado, y los participantes que requieran transfusión continua o soporte de factores de crecimiento para mantener hemoglobina ≥ 90 g/L no son elegibles).
    2. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.5 × 10⁹/L o dentro del rango normal (no se permite G-CSF dentro de 1 semana antes de la evaluación de cribado).
    3. Plaquetas (PLT) ≥ 90 × 10⁹/L (no se permite transfusión con plaquetas o trombopoyetina dentro de 1 semana antes de la evaluación de cribado, los participantes que requieran factores de crecimiento trombopoyéticos para mantener un recuento plaquetario adecuado no son elegibles).
    4. Bilirrubina total (BT) ≤ 1.5 × límite superior normal (LSN) en ausencia de metástasis hepática; BT < 3 × LSN en presencia de síndrome de Gilbert (hiperbilirrubinemia no conjugada) o metástasis hepática.
    5. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤3×LSN (<5×LSN para participantes con metástasis hepáticas).
    6. Albúmina sérica ≥ 25 g/L.

    7. Creatinina sérica ≤ 1.5 × LSN, o aclaramiento de creatinina ≥ 60 mL/min (calculado usando la fórmula de Cockcroft-Gault); si el análisis de orina indica que la proteína en orina es < 2+, los participantes con proteína en orina ≥ 2+ del análisis de orina en la línea de base deben someterse a una recolección de orina de 24 horas y tener una cuantificación de proteína en orina de 24 horas < 1 g (si se utilizan ambos métodos, se usará una cuantificación de proteína en orina de 24 horas para determinar la elegibilidad del participante). Fórmula de Cockcroft/Gault:

       Mujer: ClCr = (140 - Edad) × Peso (kg) × 0.85 / 72 × creatinina sérica (mg/dL) Hombre: ClCr = (140 - años) × peso (kg) × 1.00 / 72 × creatinina sérica (mg/dL)

    8. Relación normalizada internacional (INR) ≤ 1.5 × LSN, y tiempo de protrombina (TP) o tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA) ≤ 1.5 × LSN.
11. Los participantes con evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo en suero negativa (mujeres en edad fértil sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la visita de cribado. Las mujeres en edad fértil son mujeres que no son quirúrgicamente estériles (es decir, que no se han sometido a salpingectomía bilateral, ooforectomía bilateral o histerectomía total) o no son posmenopáusicas.
12. Las participantes femeninas en edad fértil o los participantes masculinos con parejas en edad fértil deben tomar medidas anticonceptivas efectivas durante todo el curso del ensayo y 6 meses después del tratamiento.

Los participantes no deben ser incluidos en el estudio si cumplen alguno de los siguientes criterios:

1. Tratamiento previo con conjugados anticuerpo-fármaco que contengan camptotecina o sus derivados (inhibidores de la topoisomerasa I).

2. Enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares no controladas o significativas, incluyendo cualquiera de las siguientes:

   1. Antecedentes de infarto de miocardio o insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase II a IV de la Asociación del Corazón de Nueva York [NYHA]) o miocarditis no controlada dentro de los 6 meses antes de la aleatorización. Los participantes con niveles de troponina por encima del LSN en el cribado (según lo especificado por el fabricante) y sin ningún síntoma relacionado con infarto de miocardio deben tener una consulta de cardiología antes de la aleatorización para descartar infarto de miocardio.
   2. Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica ≥ 160 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg) a pesar del tratamiento estándar.
   3. Antecedentes de cualquier evento tromboembólico arterial dentro de los 6 meses previos a la aleatorización, incluyendo infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio.
   4. Antecedentes de trombosis venosa profunda, embolia pulmonar o cualquier otro evento tromboembólico grave dentro de los 3 meses previos a la aleatorización (no se consideran tromboembolismos graves la trombosis o trombosis derivada de catéter causada por puertos venosos implantados, o trombosis venosa superficial, trombosis venosa intermuscular).
   5. Antecedentes de arritmia (contracciones ventriculares prematuras polimórficas, bigeminia, trigeminia, taquicardia ventricular, fibrilación ventricular, torsade de pointes) que sea sintomática o requiera tratamiento (grado 3 de CTCAE 5.0), fibrilación auricular que sea sintomática o no controlada a pesar del tratamiento, o taquicardia ventricular sostenida asintomática. Se permitirá la inclusión en el estudio a participantes cuya fibrilación auricular esté controlada por medicación o cuya arritmia esté controlada por un marcapasos.
   6. Intervalo QT corregido por Fridericia (QTcF) >480 mseg. Si QTcF es > 480 ms en 1 ECG durante el período de cribado, se deben realizar 3 ECG consecutivos y calcular el QTcF medio. Si QTcF sigue siendo > 480 ms, el participante no será incluido.
   7. Antecedentes de prolongación del QT asociada con otros fármacos que requieren discontinuación, o cualquier medicación concomitante actual conocida por prolongar el intervalo QT que conduzca a Torsade de Pointes.
   8. Síndrome de QT largo congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT largo, o muerte súbita inexplicada en familiares de primer grado menores de 40 años.
3. Neumonitis no infecciosa que requiera tratamiento con corticosteroides, u otras enfermedades pulmonares clínicamente significativas como antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis no infecciosa, EPI/neumonitis no infecciosa actual, o enfermedades pulmonares no controladas (p. ej., fibrosis pulmonar, neumonitis por radiación grave y lesión pulmonar aguda) o sospecha de EPI/neumonitis no infecciosa que no pueda descartarse por imágenes en el cribado.
4. Tener una enfermedad intercurrente pulmonar específica clínicamente significativa que incluya, pero no se limite a, cualquier trastorno pulmonar subyacente (p. ej., embolia pulmonar dentro de los 3 meses previos a la aleatorización del estudio, asma grave, enfermedad pulmonar obstructiva crónica [EPOC] grave, trastorno pulmonar restrictivo, derrame pleural significativo, fibrosis pulmonar post-COVID-19, etc.), y cualquier trastorno autoinmune, del tejido conectivo o inflamatorio con afectación pulmonar (o sospecha en el cribado de afectación pulmonar) (p. ej., artritis reumatoide, síndrome de Sjögren/síndrome de Sjögren, sarcoidosis, etc.), y/o neumonectomía previa.

5. Antes de la primera dosis del fármaco del estudio:

   1. Terapia anticancerosa basada en anticuerpos dentro de 4 semanas, excepto inhibidores del ligando del activador del factor nuclear kappa B (RANKL) (p. ej., denosumab para el tratamiento de complicaciones resultantes de metástasis óseas).
   2. Terapia hormonal o inmunoterapia (basada en terapia no anticuerpo) dentro de 3 semanas.
   3. Radioterapia paliativa de campo fijo dentro de 2 semanas, o radioterapia paliativa de campo amplio dentro de 4 semanas o radioterapia paliativa acumulativamente excediendo el 30% de la médula ósea.
   4. Recibió fármacos de quimioterapia oral, fármacos dirigidos de molécula pequeña y medicinas herbales chinas indicadas para tratamiento antitumoral dentro de 2 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más largo).
   5. Tuvo cirugía mayor (craneotomía, toracotomía o laparotomía, y otros tipos de cirugía considerados "mayores" por el investigador, excluyendo biopsia con aguja y acceso vascular) o lesión traumática mayor dentro de 4 semanas, o se espera cirugía mayor durante el estudio, o con heridas, traumatismos o úlceras graves no curadas.
   6. Tratamiento con inhibidores o inductores fuertes del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) dentro de 2 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más largo).
   7. Vacunas vivas (las vacunas de ARNm y adenovirus no replicantes no se consideran vivas) dentro de 4 semanas.
6. Participantes que habían usado medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos en dosis de menos de 10 mg/día de prednisona (o equivalente a 10 mg/día de prednisona) o para prevención de alergia al contraste.

7. Metástasis conocida sintomática del sistema nervioso central (SNC) y/o compresión de la médula espinal y/o meningitis carcinomatosa, o antecedentes de carcinoma leptomeníngeo. Los participantes con metástasis del SNC asintomáticas (sin síntomas neurológicos, sin necesidad de corticosteroides o anticonvulsivos, y con metástasis todas ≤ 1.5 cm de diámetro) o con metástasis cerebrales que estén estables después del tratamiento y cumplan todos los siguientes criterios pueden ser considerados para inclusión: (1) lesiones medibles fuera del SNC; (2) sin metástasis en mesencéfalo, puente, cerebelo, meninges, bulbo raquídeo o médula espinal; (3) estables durante al menos 4 semanas sin metástasis nuevas o que aumenten de tamaño (claramente confirmadas por síntomas clínicos, signos y evidencia de imagen); (4) han discontinuado corticosteroides y/o anticonvulsivos durante al menos 2 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio y se han recuperado de la toxicidad aguda de la radioterapia. La radioterapia de cerebro completo o la radioterapia estereotáctica deben completarse al menos 2 semanas antes de la aleatorización del estudio. Las lesiones del SNC deben ser monitorizadas y examinadas regularmente durante el estudio.

   Nota: Las lesiones del SNC no se considerarán lesiones diana.

8. No remisión de eventos adversos (EA) después del tratamiento anticanceroso previo, definidos como EA que no se han aliviado a ≤ grado 1 o línea de base antes de la inscripción según criterios NCI-CTCAE v5.0 (excepto alopecia y pigmentación). Nota: Los participantes con toxicidades crónicas y estables de grado 2 (definidas como que no empeoran a >Grado 2 durante al menos 3 meses antes de la inscripción y manejables con estándar de atención) que fueron consideradas por el investigador como relacionadas con terapia anticancerosa previa, p. ej., fatiga, insomnio, hipomagnesemia, neuropatía periférica inducida por quimioterapia, hipotiroidismo controlado establemente por terapia de reemplazo, e hipertensión controlada establemente por debajo de 160/100 mmHg por antihipertensivos, eran elegibles para la entrada al estudio.
9. Tumor que invade tejidos y órganos importantes circundantes (como grandes vasos mediastínicos, vena cava superior e inferior, pericardio, corazón, tráquea, esófago, etc.).
10. Sangrado dentro de los 3 meses previos a la primera dosis del tratamiento del estudio que sea potencialmente mortal y requiera transfusión de sangre o tratamiento invasivo.
11. Acumulaciones de líquido abdominal-pélvico sintomáticas, derrames pleurales o derrames pericárdicos que requieran intervención (se permiten participantes con derrames controlados estables, definidos como derrames clínicamente asintomáticos que no aumentan significativamente con la extracción del drenaje o sin drenaje, durante al menos 7 días).
12. Participantes con várices en el esófago o estómago que requieran intervención inmediata (p. ej., ligadura o escleroterapia), o que sean considerados por el investigador o un gastroenterólogo o hepatólogo como de alto riesgo de sangrado, tengan evidencia de hipertensión portal (incluyendo esplenomegalia en imágenes), o tengan antecedentes de sangrado variceal, deben tener evaluación endoscópica dentro de los 3 meses previos al primer inicio del tratamiento del estudio.
13. Obstrucción gastrointestinal, perforación o fístula no curadas, o participantes en riesgo de obstrucción o perforación gastrointestinal (incluyendo pero no limitado a diverticulitis aguda y absceso abdominal), o antecedentes de resección intestinal extensa (colectomía parcial o resección extensa de intestino delgado acompañada de diarrea crónica), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o diarrea crónica. Nota: El tracto digestivo se refiere al tubo muscular desde la cavidad oral hasta el canal anal, incluyendo la cavidad oral, faringe, esófago, estómago, intestino delgado (duodeno, yeyuno e íleon), intestino grueso (ciego, apéndice, colon y recto) y canal anal.
14. Después de la colocación de stent endoluminal de la tráquea y después de la colocación de stent del tracto digestivo, y el participante no reanudó la dieta normal o la defecación.
15. Participantes con obstrucción biliar, a menos que se haya realizado tratamiento local para la obstrucción (p. ej., colocación de stent endoscópico o drenaje hepático percutáneo) y la BT haya disminuido a menos de 1.5 × LSN.
16. Encefalopatía hepática, síndrome hepatorrenal o cirrosis con Child-Pugh Clase B o superior.
17. Desnutrición significativa, como desnutrición que requiera nutrición parenteral; excepto aquellos que no hayan usado nutrición intravenosa dentro de 4 semanas antes del primer tratamiento del estudio.

18. Infección activa no controlada, incluyendo las siguientes:

    1. Infección que requiera terapia sistémica con antibióticos, antivirales o antifúngicos.
    2. Infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), o positivo para anticuerpos VIH 1/2.
    3. Hepatitis B activa aguda o crónica, definida como antígeno de superficie de hepatitis B positivo (independientemente de los resultados de anticuerpos a otros antígenos) o solo anticuerpo contra el núcleo de hepatitis B positivo (anticuerpo de superficie de hepatitis B negativo y anticuerpo e de hepatitis B negativo), y ADN del virus de la hepatitis B (VHB) ≥ 1 × 10⁴ copias/mL o ≥ 2000 UI/mL; o hepatitis C activa aguda o crónica, definida como anticuerpo contra el virus de la hepatitis C (VHC) positivo y título de ARN del VHC por encima del límite inferior de detección.
    4. Infección activa por tuberculosis, o aún recibiendo tratamiento antituberculoso, o recibió tratamiento antituberculoso dentro de 1 año antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
    5. Infección activa por sífilis o sífilis latente que requiera tratamiento.
19. Antecedentes de enfermedades de inmunodeficiencia, incluyendo enfermedades de inmunodeficiencia congénitas o adquiridas.
20. Antecedentes de trasplante de órgano alogénico, trasplante de médula ósea alogénico o trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (excepto trasplante de córnea).
21. Participantes femeninas embarazadas o lactantes (puede considerarse si se interrumpe la lactancia materna), o participantes que planean quedar embarazadas.
22. No elegible para cualquier fármaco bajo estudio. Los participantes con contraindicaciones a trastuzumab, anticuerpo monoclonal pertuzumab, taxanos según la información de prescripción local o IBI354 según el Folleto del Investigador de IBI354 no pueden ser incluidos en el estudio.
23. El participante tiene reacciones alérgicas o de hipersensibilidad conocidas a los tratamientos del estudio, camptotecina y sus derivados, otros ADC/anticuerpos anti-HER2 y cualquier excipiente.
24. Complicado con otros tumores malignos primarios dentro de 3 años u otros tumores malignos con riesgo activo o recurrente, excluyendo cáncer de piel no melanoma resecado radicalmente (principalmente incluyendo carcinoma de células escamosas de piel y carcinoma de células basales de piel), carcinoma in situ resecado radicalmente y carcinoma papilar de tiroides.
25. Participación en cualquier otro estudio clínico intervencional, excepto estudios observacionales (no intervencionales) o período de seguimiento después del final del tratamiento del estudio en estudios intervencionales.
26. Presencia de abuso de sustancias (uso excesivo o inapropiado de drogas, alcohol u otras sustancias nocivas que puedan conducir a problemas físicos, psicológicos o sociales) u otras enfermedades o anomalías de laboratorio agudas o crónicas que, en opinión del investigador, puedan interferir con la participación del participante en el estudio clínico, aumentar el riesgo de participación en el estudio o administración del fármaco, interferir con la interpretación de los resultados del estudio, o hacer que el participante no sea adecuado para participar en el estudio según el juicio del investigador.
27. El participante tiene una enfermedad neurológica, psiquiátrica o psicológica o condición social que interferiría con el cumplimiento del ensayo, aumentaría sustancialmente el riesgo de eventos adversos o impediría al participante proporcionar consentimiento informado por escrito.