IBI354 Com ou Sem Pertuzumab Versus Taxano, Trastuzumab e Pertuzumab no Cancro da Mama Metastático HER2-positivo

Os participantes são elegíveis para serem incluídos no estudo apenas se cumprirem todos os seguintes critérios:

1. Ter assinado o formulário de consentimento informado (FCI) e serem capazes de cumprir as visitas de seguimento e os procedimentos relacionados exigidos no protocolo.
2. Participantes do sexo masculino ou feminino: ≥18 anos de idade.

3. Cancro da mama confirmado patologicamente:

   1. Cancro da mama localmente avançado ou metastático irressecável, ou seja, participantes que não podem ser tratados com intenção curativa e confirmados como HER2-positivos (HER2 IHC 3+ ou HER2 ISH+) em espécimes colhidos após doença localmente avançada ou metastática confirmada por teste central.
   2. História documentada de recetor hormonal (RH)-positivo (definido como recetor de estrogénio [RE] e/ou recetor de progesterona [RP] positivo [RE ou RP ≥1%]) ou RH-negativo após teste local no cenário metastático de acordo com as diretrizes ASCO/CAP. Se um participante tiver mais de um resultado de RE/RP após doença metastática, será utilizado o resultado mais recente.
4. Sem quimioterapia prévia ou terapia direcionada a HER2 para cancro da mama localmente avançado ou metastático irressecável (é permitida terapia endócrina de primeira linha para doentes com cancro da mama metastático). Participantes que tenham recebido quimioterapia ou terapia direcionada a HER2 em terapias neoadjuvantes ou adjuvantes e tenham um intervalo livre de doença (ILD) >6 meses desde a conclusão da quimioterapia sistémica ou terapia direcionada a HER2 até ao diagnóstico avançado ou metastático são elegíveis.
5. Pontuação do estado de desempenho do Grupo Cooperativo de Oncologia do Leste (ECOG PS) de 0 ou 1.
6. Evidência de progressão radiográfica ou objetiva da doença durante ou após a última terapia sistémica antes do início do tratamento do estudo.
7. Ter uma esperança de vida de ≥12 semanas no rastreio.
8. Pelo menos 1 lesão mensurável conforme definido pelo RECIST v1.1 que não tenha sido previamente irradiada. Deve ser ≥ 10 mm no eixo longo (exceto para gânglios linfáticos, que devem ser ≥ 15 mm no eixo curto) quando medida com precisão na linha de base por TC ou RM (preferencialmente com contraste intravenoso) e a lesão é adequada para medição precisa repetida.
9. Fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) ≥ 50% dentro de 28 dias antes da randomização.

10. Função adequada de órgãos e medula óssea. Os valores dos testes laboratoriais dentro de 7 dias antes da primeira dose do produto em investigação cumprem os seguintes requisitos (se os testes laboratoriais durante o período de rastreio não cumprirem os seguintes requisitos, apenas é permitido um reteste durante o período de rastreio):

    1. Hemoglobina (HGB) ≥ 90 g/L (transfusão de glóbulos vermelhos ou eritropoietina não são permitidas dentro de 1 semana antes da avaliação de rastreio, e participantes que necessitem de transfusão contínua ou suporte com fatores de crescimento para manter hemoglobina ≥ 90 g/L não são elegíveis).
    2. Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 × 10⁹ /L ou dentro do intervalo normal (G-CSF não é permitido dentro de 1 semana antes da avaliação de rastreio).
    3. Plaquetas (PLT) ≥ 90 × 10⁹ /L (transfusão com plaquetas ou trombopoietina não é permitida dentro de 1 semana antes da avaliação de rastreio, participantes que necessitem de fatores de crescimento trombopoiéticos para manter uma contagem adequada de plaquetas não são elegíveis).
    4. Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN) na ausência de metástase hepática; TBIL < 3 × LSN na presença de síndrome de Gilbert (hiperbilirrubinemia não conjugada) ou metástase hepática.
    5. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤3×LSN (<5×LSN para participantes com metástases hepáticas).
    6. Albumina sérica ≥ 25 g/L.

    7. Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN, ou depuração de creatinina ≥ 60 mL/min (calculada usando a fórmula de Cockcroft-Gault); se a análise de urina indicar que a proteína na urina é < 2+, participantes com proteína na urina ≥ 2+ na análise de urina na linha de base devem realizar uma coleta de urina de 24 horas e ter uma quantificação de proteína na urina de 24 horas < 1 g (se ambos os métodos forem utilizados, uma quantificação de proteína na urina de 24 horas será usada para determinar a elegibilidade do participante). Fórmula de Cockcroft/Gault:

       Feminino: ClCr = (140 - Idade) × Peso (kg) × 0,85 / (72 × creatinina sérica (mg/dL)) Masculino: ClCr = (140 - Idade) × Peso (kg) × 1,00 / (72 × creatinina sérica (mg/dL))

    8. Razão normalizada internacional (RNI) ≤ 1,5 × LSN, e tempo de protrombina (TP) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) ≤ 1,5 × LSN.
11. Participantes com evidência de estado pós-menopausa ou teste de gravidez sérico negativo (mulheres sexualmente ativas em idade fértil com parceiro masculino não esterilizado) devem ter um teste de gravidez sérico negativo na visita de rastreio. Mulheres em idade fértil são mulheres que não são cirurgicamente estéreis (ou seja, não foram submetidas a salpingectomia bilateral, ooforectomia bilateral ou histerectomia total) ou não são pós-menopáusicas.
12. Participantes do sexo feminino em idade fértil ou participantes do sexo masculino com parceiras em idade fértil devem tomar medidas contracetivas eficazes durante todo o curso do ensaio e 6 meses após o tratamento.

Os participantes não devem ser incluídos no estudo se cumprirem algum dos seguintes critérios:

1. Tratamento prévio com conjugados anticorpo-fármaco contendo camptotecina ou seus derivados (inibidores da topoisomerase I).

2. Doenças cardiovasculares e cerebrovasculares não controladas ou significativas, incluindo qualquer um dos seguintes:

   1. História de enfarte do miocárdio ou insuficiência cardíaca congestiva sintomática (classe II a IV da New York Heart Association [NYHA]) ou miocardite não controlada dentro de 6 meses antes da randomização. Participantes com níveis de troponina acima do LSN no rastreio (conforme especificado pelo fabricante) e sem quaisquer sintomas relacionados com enfarte do miocárdio devem ter uma consulta de cardiologia antes da randomização para excluir enfarte do miocárdio.
   2. Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica ≥ 160 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg) apesar do tratamento padrão.
   3. História de qualquer evento tromboembólico arterial dentro de 6 meses antes da randomização, incluindo enfarte do miocárdio, angina instável, acidente cerebrovascular ou ataque isquémico transitório.
   4. História de trombose venosa profunda, embolia pulmonar ou qualquer outro evento tromboembólico grave dentro de 3 meses antes da randomização (trombose ou trombose derivada de cateter causada por portos venosos implantados, ou trombose venosa superficial, trombose venosa intermuscular não são consideradas tromboembolias graves).
   5. História de arritmia (contrações ventriculares prematuras polimórficas, bigeminismo, trigeminismo, taquicardia ventricular, fibrilhação ventricular, torsades de pointes) que é sintomática ou requer tratamento (grau 3 CTCAE 5.0), fibrilhação auricular que é sintomática ou não controlada apesar do tratamento, ou taquicardia ventricular sustentada assintomática. Participantes cuja fibrilhação auricular é controlada por medicação ou cuja arritmia é controlada por um pacemaker serão autorizados a serem inscritos no estudo.
   6. Intervalo QT corrigido de Fridericia (QTcF) >480 mseg. Se QTcF for > 480 ms em 1 ECG durante o período de rastreio, devem ser realizados 3 ECGs consecutivos e o QTcF médio deve ser calculado. Se QTcF ainda for > 480 ms, o participante não será inscrito.
   7. História de prolongamento do QT associado a outras drogas que requerem descontinuação, ou qualquer medicação concomitante atual conhecida por prolongar o intervalo QT levando a Torsade de Pointes.
   8. Síndrome do QT longo congénito, história familiar de síndrome do QT longo, ou morte súbita inexplicada em parentes de primeiro grau com menos de 40 anos.
3. Pneumonite não infeciosa que requer tratamento com corticosteroides, ou outras doenças pulmonares clinicamente significativas, como história de doença pulmonar intersticial (DPI)/pneumonite não infeciosa, DPI/pneumonite não infeciosa atual, ou doenças pulmonares não controladas (por exemplo, fibrose pulmonar, pneumonite por radiação grave e lesão pulmonar aguda) ou suspeita de DPI/pneumonite não infeciosa que não possa ser excluída por imagiologia no rastreio.
4. Ter uma doença intercorrente clinicamente significativa específica do pulmão, incluindo, mas não se limitando a, qualquer distúrbio pulmonar subjacente (por exemplo, embolia pulmonar dentro de 3 meses antes da randomização do estudo, asma grave, doença pulmonar obstrutiva crónica [DPOC] grave, distúrbio pulmonar restritivo, derrame pleural significativo, fibrose pulmonar pós-COVID-19, etc.), e qualquer distúrbio autoimune, do tecido conjuntivo ou inflamatório com envolvimento pulmonar (ou suspeita no rastreio de envolvimento pulmonar) (por exemplo, artrite reumatoide, síndrome de Sjögren/síndrome de Sjögren, sarcoidose, etc.), e/ou pneumonectomia prévia.

5. Antes da primeira dose do fármaco do estudo:

   1. Terapia anticancro baseada em anticorpos dentro de 4 semanas, exceto inibidores do ligando ativador do recetor do fator nuclear kappa B (RANKL) (por exemplo, denosumabe para o tratamento de complicações resultantes de metástases ósseas).
   2. Terapia hormonal ou imunoterapia (baseada em terapia não anticorpo) dentro de 3 semanas.
   3. Radioterapia paliativa de campo fixo dentro de 2 semanas, ou radioterapia paliativa de campo amplo dentro de 4 semanas ou radioterapia paliativa cumulativamente excedendo 30% da medula óssea.
   4. Recebeu fármacos de quimioterapia oral, fármacos-alvo de pequena molécula e medicamentos à base de plantas chinesas indicados para tratamento antitumoral dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais longo).
   5. Teve cirurgia maior (craniotomia, toracotomia ou laparotomia, e outros tipos de cirurgia considerados "maiores" pelo investigador, excluindo biópsia por agulha e acesso vascular) ou lesão traumática maior dentro de 4 semanas, ou espera cirurgia maior durante o estudo, ou com feridas, traumas ou úlceras graves não cicatrizadas.
   6. Tratamento com inibidores ou indutores fortes do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais longo).
   7. Vacinas vivas (vacinas de mRNA e adenovírus não replicantes não são consideradas vivas) dentro de 4 semanas.
6. Participantes que usaram medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias antes da primeira dose do fármaco do estudo, com exceção de corticosteroides intranasais e inalados ou corticosteroides sistémicos em doses inferiores a 10 mg/dia de prednisona (ou equivalente a 10 mg/dia de prednisona) ou para prevenção de alergia ao contraste.

7. Metástase conhecida sintomática do sistema nervoso central (SNC) e/ou compressão da medula espinhal e/ou meningite carcinomatosa, ou história de carcinoma leptomeníngeo. Participantes com metástases assintomáticas do SNC (sem sintomas neurológicos, sem necessidade de corticosteroides ou anticonvulsivantes, e com metástases todas ≤ 1,5 cm de diâmetro) ou com metástases cerebrais que estão estáveis após tratamento e cumprem todos os seguintes critérios podem ser considerados para inclusão: (1) lesões mensuráveis fora do SNC; (2) sem metástases no mesencéfalo, ponte, cerebelo, meninges, bulbo raquidiano ou medula espinhal; (3) estáveis por pelo menos 4 semanas sem metástases novas ou em crescimento (claramente confirmadas por sintomas clínicos, sinais e evidência imagiológica); (4) descontinuaram corticosteroides e/ou anticonvulsivantes por pelo menos 2 semanas antes da primeira dose do fármaco do estudo e recuperaram da toxicidade aguda da radioterapia. Radioterapia de cérebro inteiro ou radioterapia estereotáxica deve ser concluída pelo menos 2 semanas antes da randomização do estudo. Lesões do SNC devem ser monitorizadas e examinadas regularmente durante o estudo.

   Nota: Lesões do SNC não serão consideradas lesões-alvo.

8. Eventos adversos (EA) não remitidos após tratamento anticancro anterior, definidos como EA que não foram aliviados para ≤ grau 1 ou linha de base antes da inscrição de acordo com os critérios NCI-CTCAE v5.0 (exceto alopecia e pigmentação). Nota: Participantes com toxicidades crónicas e estáveis de grau 2 (definidas como não piorando para >Grau 2 por pelo menos 3 meses antes da inscrição e manejáveis com cuidados padrão) que foram consideradas pelo investigador como relacionadas com terapia anticancro prévia, por exemplo, fadiga, insónia, hipomagnesemia, neuropatia periférica induzida por quimioterapia, hipotiroidismo controlado de forma estável por terapia de substituição, e hipertensão controlada de forma estável abaixo de 160/100 mmHg por anti-hipertensores, eram elegíveis para entrada no estudo.
9. Tumor invade tecidos e órgãos importantes circundantes (como grandes vasos do mediastino, veia cava superior e veia cava inferior, pericárdio, coração, traqueia, esófago, etc.).
10. Hemorragia dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo que é potencialmente fatal e requer transfusão de sangue ou tratamento invasivo.
11. Coleções de líquido abdominopélvico sintomáticas, derrames pleurais ou derrames pericárdicos que requerem intervenção (participantes com efusões controladas de forma estável, definidas como efusões clinicamente assintomáticas que não aumentam significativamente com remoção de drenagem ou sem drenagem, por pelo menos 7 dias, são permitidos).
12. Participantes com varizes no esófago ou estômago que requerem intervenção imediata (por exemplo, ligadura ou escleroterapia), ou que são considerados pelo investigador ou um gastroenterologista ou hepatologista como de alto risco para hemorragia, têm evidência de hipertensão portal (incluindo esplenomegalia em imagiologia), ou têm história de hemorragia varicosa, devem ter avaliação endoscópica dentro de 3 meses antes do primeiro início do tratamento do estudo.
13. Obstrução gastrointestinal, perfuração ou fístula não cicatrizadas, ou participantes em risco de obstrução ou perfuração gastrointestinal (incluindo, mas não se limitando a, diverticulite aguda e abcesso abdominal), ou história de ressecção intestinal extensa (colectomia parcial ou ressecção extensa do intestino delgado acompanhada de diarreia crónica), doença de Crohn, colite ulcerosa ou diarreia crónica. Nota: O trato digestivo refere-se ao tubo muscular da cavidade oral ao canal anal, incluindo cavidade oral, faringe, esófago, estômago, intestino delgado (duodeno, jejuno e íleo), intestino grosso (ceco, apêndice, cólon e reto) e canal anal.
14. Após colocação de stent endoluminal da traqueia e após colocação de stent do trato digestivo, e o participante não retomou dieta normal ou defecação.
15. Participantes com obstrução biliar, a menos que o tratamento local para obstrução (por exemplo, colocação de stent endoscópico ou drenagem hepática percutânea) tenha sido realizado e TBIL tenha diminuído para menos de 1,5 × LSN.
16. Encefalopatia hepática, síndrome hepatorrenal ou cirrose com classe Child-Pugh B ou superior.
17. Desnutrição significativa, como desnutrição que requer nutrição parenteral; exceto para aqueles que não usaram nutrição intravenosa dentro de 4 semanas antes do primeiro tratamento do estudo.

18. Infeção ativa não controlada, incluindo o seguinte:

    1. Infeção que requer terapia antibiótica, antiviral ou antifúngica sistémica.
    2. Infeção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH), ou positivo para Ab VIH 1/2.
    3. Hepatite B ativa aguda ou crónica, definida como antigénio de superfície da hepatite B positivo (independentemente dos resultados de anticorpos para outros antigénios) ou apenas anticorpo do núcleo da hepatite B positivo (anticorpo de superfície da hepatite B negativo e anticorpo e da hepatite B negativo), e vírus da hepatite B (VHB) DNA ≥ 1 × 10⁴ cópias/mL ou ≥ 2000 UI/mL; ou hepatite C ativa aguda ou crónica, definida como anticorpo do vírus da hepatite C (VHC) positivo e título de RNA do VHC acima do limite inferior de deteção.
    4. Infeção tuberculosa ativa, ou ainda a receber tratamento anti-tuberculose, ou recebeu tratamento anti-tuberculose dentro de 1 ano antes da primeira dose do fármaco do estudo.
    5. Infeção sifilítica ativa ou sífilis latente que requer tratamento.
19. História de doenças de imunodeficiência, incluindo doenças de imunodeficiência congénitas ou adquiridas.
20. História de transplante de órgão alogénico, transplante de medula óssea alogénico ou transplante de células estaminais hematopoiéticas autólogo (exceto transplante de córnea).
21. Participantes do sexo feminino grávidas ou a amamentar (podem ser consideradas se a amamentação for interrompida), ou participantes que planeiam engravidar.
22. Ineligível para qualquer fármaco em estudo. Participantes com contraindicações ao trastuzumabe, anticorpo monoclonal pertuzumabe, taxanos de acordo com a informação de prescrição local ou IBI354 de acordo com o Brochure do Investigador do IBI354 não podem ser inscritos no estudo.
23. Participante tem reações alérgicas ou de hipersensibilidade conhecidas aos tratamentos do estudo, camptotecina e seus derivados, outros ADCs/anticorpos anti-HER2, e quaisquer excipientes.
24. Complicação com outros tumores malignos primários dentro de 3 anos ou outros tumores malignos com risco ativo ou recorrente, excluindo cancro de pele não melanoma radicalmente ressecado (principalmente incluindo carcinoma de células escamosas da pele e carcinoma basocelular da pele), carcinoma in situ radicalmente ressecado e carcinoma papilar da tiroide.
25. Participação em qualquer outro estudo clínico intervencional, exceto estudos observacionais (não intervencionais) ou período de seguimento após o fim do tratamento do estudo em estudos intervencionais.
26. Presença de abuso de substâncias (uso excessivo ou inadequado de drogas, álcool ou outras substâncias nocivas que podem levar a problemas físicos, psicológicos ou sociais) ou outras doenças agudas ou crónicas ou anormalidades laboratoriais que, na opinião do investigador, possam interferir com a participação do participante no estudo clínico, aumentar o risco de participação no estudo ou administração de fármacos, interferir com a interpretação dos resultados do estudo, ou tornar o participante inadequado para participação no estudo no julgamento do investigador.
27. O participante tem uma doença neurológica, psiquiátrica ou psicológica ou condição social que interferiria com a conformidade do ensaio, aumentaria substancialmente o risco de eventos adversos ou impediria o participante de fornecer consentimento informado por escrito.