IBI354 mit oder ohne Pertuzumab versus Taxan, Trastuzumab und Pertuzumab bei HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs

Teilnehmer sind nur dann für die Aufnahme in die Studie geeignet, wenn sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

1. Die informierte Einwilligungserklärung (ICF) unterschrieben haben und in der Lage sind, die Nachuntersuchungen und die im Studienprotokoll vorgeschriebenen Verfahren einzuhalten.
2. Männliche oder weibliche Teilnehmer: ≥18 Jahre alt

3. Pathologisch bestätigter Brustkrebs:

   1. Unresektabler, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs, d.h. Teilnehmer, die nicht mit kurativer Absicht behandelt werden können und bei denen durch zentrale Testung an Proben nach bestätigter lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung HER2-positiv (HER2 IHC 3+ oder HER2 ISH+) bestätigt wurde.
   2. Dokumentierte Vorgeschichte von Hormonrezeptor (HR)-positivem (definiert als Östrogenrezeptor [ER] und/oder Progesteronrezeptor [PgR] positiv [ER oder PgR ≥1%]) oder HR-negativem Status nach lokaler Testung im metastasierten Stadium gemäß ASCO/CAP-Richtlinien. Wenn ein Teilnehmer mehr als ein ER/PgR-Ergebnis nach metastasierter Erkrankung hat, wird das jüngste Ergebnis verwendet.
4. Keine vorherige Chemotherapie oder HER2-gerichtete Therapie für unresektablen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Brustkrebs (endokrine Erstlinientherapie ist für Patienten mit metastasiertem Brustkrebs erlaubt). Teilnehmer, die in der neoadjuvanten oder adjuvanten Therapie Chemotherapie oder HER2-gerichtete Therapie erhalten haben und eine DFI von >6 Monaten vom Abschluss der systemischen Chemotherapie oder HER2-gerichteten Therapie bis zur Diagnose der fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung aufweisen, sind berechtigt.
5. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) Score von 0 oder 1.
6. Nachweis einer radiologischen oder objektiven Krankheitsprogression während oder nach der letzten systemischen Therapie vor Beginn der Studienbehandlung.
7. Eine Lebenserwartung von ≥12 Wochen beim Screening haben.
8. Mindestens 1 messbare Läsion gemäß RECIST v1.1, die nicht zuvor bestrahlt wurde. Muss ≥ 10 mm in der Längsachse sein (außer bei Lymphknoten, die ≥ 15 mm in der Kurzachse sein müssen), wenn sie bei Baseline durch CT oder MRT (vorzugsweise mit intravenösem Kontrastmittel) genau gemessen wird und die Läsion für wiederholte genaue Messungen geeignet ist.
9. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50% innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung.

10. Ausreichende Organ- und Knochenmarksfunktion. Laborwerte innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats erfüllen die folgenden Anforderungen (falls die Labortests während des Screening-Zeitraums die folgenden Anforderungen nicht erfüllen, ist nur ein Nachtest während des Screening-Zeitraums erlaubt):

    1. Hämoglobin (HGB) ≥ 90 g/L (Transfusion von roten Blutkörperchen oder Erythropoetin sind innerhalb von 1 Woche vor der Screening-Bewertung nicht erlaubt, und Teilnehmer, die laufende Transfusionen oder Wachstumsfaktorunterstützung benötigen, um ein Hämoglobin ≥ 90 g/L aufrechtzuerhalten, sind nicht berechtigt).
    2. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L oder innerhalb des Normbereichs (G-CSF ist innerhalb von 1 Woche vor der Screening-Bewertung nicht erlaubt).
    3. Thrombozyten (PLT) ≥ 90 × 10⁹/L (Transfusion mit Thrombozyten oder Thrombopoietin ist innerhalb von 1 Woche vor der Screening-Bewertung nicht erlaubt, Teilnehmer, die thrombopoietische Wachstumsfaktoren benötigen, um eine ausreichende Thrombozytenzahl aufrechtzuerhalten, sind nicht berechtigt).
    4. Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × obere Normgrenze (ULN) in Abwesenheit von Lebermetastasen; TBIL < 3 × ULN bei Vorliegen von Gilbert-Syndrom (unkonjugierte Hyperbilirubinämie) oder Lebermetastasen.
    5. Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN (< 5 × ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen).
    6. Serumalbumin ≥ 25 g/L.

    7. Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 60 mL/min (berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel); wenn die Urinanalyse anzeigt, dass das Urinprotein < 2+ ist, sollten Teilnehmer mit Urinprotein ≥ 2+ aus der Urinanalyse bei Baseline eine 24-Stunden-Urinsammlung durchführen und eine 24-Stunden-Urinproteinquantifizierung < 1 g haben (wenn beide Methoden verwendet werden, wird eine 24-Stunden-Urinproteinquantifizierung verwendet, um die Teilnehmerberechtigung zu bestimmen). Cockcroft/Gault-Formel:

       Weiblich: CrCl = (140 - Alter) × Gewicht (kg) × 0,85 / 72 × Serumkreatinin (mg/dL) Männlich: CrCl = (140 - Alter) × Gewicht (kg) × 1,00 / 72 × Serumkreatinin (mg/dL)

    8. International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN und Prothrombinzeit (PT) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN.
11. Teilnehmer mit Hinweisen auf postmenopausalen Status oder negativem Serum-Schwangerschaftstest (sexuell aktive, gebärfähige Frauen [WOCBP] mit einem nicht sterilisierten männlichen Partner) müssen beim Screening-Besuch einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. WOCBP sind Frauen, die nicht chirurgisch steril sind (d.h. keine bilaterale Salpingektomie, bilaterale Ovarektomie oder totale Hysterektomie durchgeführt haben) oder nicht postmenopausal sind.
12. Gebärfähige weibliche Teilnehmer oder männliche Teilnehmer mit gebärfähigen Partnern müssen während des gesamten Studienverlaufs und 6 Monate nach der Behandlung wirksame Verhütungsmaßnahmen ergreifen.

Teilnehmer sollten nicht in die Studie aufgenommen werden, wenn sie eines der folgenden Kriterien erfüllen:

1. Vorherige Behandlung mit Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten, die Camptothecin oder seine Derivate (Topoisomerase-I-Inhibitoren) enthalten.

2. Unkontrollierte oder signifikante kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Erkrankungen, einschließlich eines der folgenden:

   1. Anamnese von Myokardinfarkt oder symptomatischer kongestiver Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse II bis IV) oder unkontrollierter Myokarditis innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung. Teilnehmer mit Troponinwerten über der ULN beim Screening (wie vom Hersteller angegeben) und ohne Myokardinfarkt-bezogene Symptome sollten vor der Randomisierung eine kardiologische Konsultation haben, um einen Myokardinfarkt auszuschließen.
   2. Unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck ≥ 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg) trotz Standardbehandlung.
   3. Anamnese von arteriellen thromboembolischen Ereignissen innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung, einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, zerebrovaskulärem Unfall oder transitorischer ischämischer Attacke.
   4. Anamnese von tiefer Venenthrombose, Lungenembolie oder anderen schweren thromboembolischen Ereignissen innerhalb von 3 Monaten vor der Randomisierung (Thrombose oder katheterbedingte Thrombose durch implantierte venöse Ports oder oberflächliche Venenthrombose, intermuskuläre Venenthrombose gelten nicht als schwere Thromboembolien).
   5. Anamnese von symptomatischer oder behandlungsbedürftiger Arrhythmie (polymorphe ventrikuläre Extrasystolen, Bigeminus, Trigeminus, ventrikuläre Tachykardie, ventrikuläres Flimmern, Torsade de pointes) (CTCAE 5.0 Grad 3), symptomatischem oder trotz Behandlung unkontrolliertem Vorhofflimmern oder asymptomatischer anhaltender ventrikulärer Tachykardie. Teilnehmer, deren Vorhofflimmern medikamentös kontrolliert wird oder deren Arrhythmie durch einen Schrittmacher kontrolliert wird, dürfen in die Studie aufgenommen werden.
   6. Fridericia-korrigiertes QT-Intervall (QTcF) > 480 ms. Wenn QTcF in 1 EKG während des Screening-Zeitraums > 480 ms ist, sollten 3 aufeinanderfolgende EKGs durchgeführt und der mittlere QTcF berechnet werden. Wenn QTcF immer noch > 480 ms ist, wird der Teilnehmer nicht aufgenommen.
   7. Anamnese von QT-Verlängerung in Verbindung mit anderen Medikamenten, die ein Absetzen erfordern, oder jede aktuelle Begleitmedikation, von der bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängert und zu Torsade de Pointes führt.
   8. Angeborenes Long-QT-Syndrom, familiäre Vorgeschichte von Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod bei Verwandten ersten Grades unter 40 Jahren.
3. Nicht-infektiöse Pneumonitis, die eine Kortikosteroidbehandlung erfordert, oder andere klinisch signifikante Lungenerkrankungen wie Anamnese von interstitieller Lungenerkrankung (ILD)/nicht-infektiöser Pneumonitis, aktuelle ILD/nicht-infektiöse Pneumonitis oder unkontrollierte Lungenerkrankungen (z.B. Lungenfibrose, schwere Strahlenpneumonitis und akute Lungenverletzung) oder vermutete ILD/nicht-infektiöse Pneumonitis, die durch Bildgebung beim Screening nicht ausgeschlossen werden kann.
4. Eine lungenbezogene interkurrente klinisch signifikante Erkrankung haben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, jegliche zugrunde liegende Lungenstörung (z.B. Lungenembolie innerhalb von 3 Monaten vor der Studienrandomisierung, schweres Asthma, schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung [COPD], restriktive Lungenerkrankung, signifikanter Pleuraerguss, Post-COVID-19-Lungenfibrose usw.) und jegliche autoimmune, Bindegewebs- oder entzündliche Erkrankung mit Lungenbeteiligung (oder beim Screening vermutete Lungenbeteiligung) (z.B. rheumatoide Arthritis, Sjögren-Syndrom, Sarkoidose usw.) und/oder vorherige Pneumonektomie.

5. Vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:

   1. Antikörperbasierte Antikrebstherapie innerhalb von 4 Wochen, außer RANKL-Inhibitoren (z.B. Denosumab zur Behandlung von Komplikationen durch Knochenmetastasen).
   2. Hormontherapie oder Immuntherapie (basierend auf nicht-Antikörper-Therapie) innerhalb von 3 Wochen.
   3. Feldbegrenzte palliative Radiotherapie innerhalb von 2 Wochen oder großvolumige palliative Radiotherapie innerhalb von 4 Wochen oder palliative Radiotherapie, die kumulativ mehr als 30% des Knochenmarks betrifft.
   4. Orale Chemotherapeutika, kleine Moleküle, zielgerichtete Medikamente und chinesische Kräutermedikamente mit indizierter antitumoraler Wirkung innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) erhalten.
   5. Größere Operation (Kraniotomie, Thorakotomie oder Laparotomie und andere vom Prüfarzt als "größer" eingestufte Operationen, außer Nadelbiopsie und Gefäßzugang) oder größere traumatische Verletzung innerhalb von 4 Wochen oder erwartete größere Operation während der Studie oder mit schweren unverheilten Wunden, Traumata oder Ulzera.
   6. Behandlung mit starken Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist).
   7. Lebendimpfstoffe (mRNA- und nicht-replizierende Adenovirus-Impfstoffe gelten nicht als lebend) innerhalb von 4 Wochen.
6. Teilnehmer, die immunsuppressive Medikamente innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments verwendet haben, mit Ausnahme von intranasalen und inhalierten Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in Dosen von weniger als 10 mg/Tag Prednison (oder äquivalent zu 10 mg/Tag Prednison) oder zur Vorbeugung von Kontrastmittelallergien.

7. Bekannte symptomatische ZNS-Metastasen und/oder Rückenmarkkompression und/oder karzinomatöse Meningitis oder Anamnese von leptomeningealer Karzinose. Teilnehmer mit asymptomatischen ZNS-Metastasen (ohne neurologische Symptome, ohne Notwendigkeit von Kortikosteroiden oder Antikonvulsiva und mit Metastasen alle ≤ 1,5 cm Durchmesser) oder mit Hirnmetastasen, die nach Behandlung stabil sind und alle folgenden Kriterien erfüllen, können für die Aufnahme in Betracht gezogen werden: (1) Messbare Läsionen außerhalb des ZNS; (2) Keine Metastasen im Mittelhirn, Pons, Kleinhirn, Meningen, Medulla oblongata oder Rückenmark; (3) Stabil für mindestens 4 Wochen ohne neue oder vergrößernde Metastasen (klar durch klinische Symptome, Zeichen und Bildgebungsnachweis bestätigt); (4) Haben Kortikosteroide und/oder Antikonvulsiva mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgesetzt und haben sich von der akuten Toxizität der Strahlentherapie erholt. Ganzhirnbestrahlung oder stereotaktische Radiotherapie muss mindestens 2 Wochen vor der Studienrandomisierung abgeschlossen sein. ZNS-Läsionen sollten während der Studie regelmäßig überwacht und untersucht werden.

   Hinweis: ZNS-Läsionen werden nicht als Ziel-Läsionen betrachtet.

8. Nicht-Rückbildung von Nebenwirkungen (AEs) nach vorheriger Antikrebstherapie, definiert als AEs, die vor der Einschreibung gemäß NCI-CTCAE v5.0-Kriterien nicht auf ≤ Grad 1 oder Baseline gelindert wurden (außer Alopezie und Pigmentierung). Hinweis: Teilnehmer mit chronischen, stabilen Grad-2-Toxizitäten (definiert als keine Verschlechterung auf >Grad 2 für mindestens 3 Monate vor der Einschreibung und mit Standardbehandlung beherrschbar), die vom Prüfarzt als mit vorheriger Antikrebstherapie in Verbindung stehend angesehen wurden, z.B. Fatigue, Schlaflosigkeit, Hypomagnesiämie, Chemotherapie-induzierte periphere Neuropathie, durch Substitutionstherapie stabil kontrollierte Hypothyreose und durch Antihypertensiva stabil unter 160/100 mmHg kontrollierte Hypertonie, waren für den Studieneintritt berechtigt.
9. Tumorinvasion in umgebende wichtige Gewebe und Organe (wie mediastinale große Gefäße, Vena cava superior und inferior, Perikard, Herz, Trachea, Speiseröhre usw.).
10. Blutung innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, die lebensbedrohlich ist und Bluttransfusion oder invasive Behandlung erfordert.
11. Symptomatische abdominopelvine Flüssigkeitsansammlungen, Pleuraergüsse oder Perikardergüsse, die Intervention erfordern (Teilnehmer mit stabil kontrollierten Ergüssen, definiert als klinisch asymptomatische Ergüsse, die mit Drainageentfernung oder ohne Drainage nicht signifikant zunehmen, für mindestens 7 Tage, sind erlaubt).
12. Teilnehmer mit Ösophagus- oder Magenvarizen, die sofortige Intervention erfordern (z.B. Ligatur oder Sklerotherapie), oder die vom Prüfarzt oder einem Gastroenterologen oder Hepatologen als hochrisikant für Blutungen eingestuft werden, Hinweise auf portale Hypertonie haben (einschließlich Splenomegalie in der Bildgebung) oder eine Vorgeschichte von Varizenblutung haben, müssen innerhalb von 3 Monaten vor dem ersten Start der Studienbehandlung eine endoskopische Bewertung haben.
13. Unverheilte gastrointestinale Obstruktion, Perforation oder Fistel oder Teilnehmer mit Risiko für gastrointestinale Obstruktion oder Perforation (einschließlich, aber nicht beschränkt auf akute Divertikulitis und abdominale Abszesse) oder Anamnese von ausgedehnter Darmresektion (partielle Kolektomie oder ausgedehnte Dünndarmresektion mit chronischem Durchfall), Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder chronischem Durchfall. Hinweis: Der Verdauungstrakt bezieht sich auf den Muskelschlauch von der Mundhöhle bis zum Analkanal, einschließlich Mundhöhle, Pharynx, Speiseröhre, Magen, Dünndarm (Duodenum, Jejunum und Ileum), Dickdarm (Zäkum, Appendix, Kolon und Rektum) und Analkanal.
14. Nach endoluminalem Stenting der Trachea und nach Stenting des Verdauungstrakts und der Teilnehmer hat keine normale Ernährung oder Defäkation wiederaufgenommen.
15. Teilnehmer mit Gallengangsobstruktion, es sei denn, eine lokale Behandlung der Obstruktion (z.B. endoskopische Stentplatzierung oder perkutane Leberdrainage) wurde durchgeführt und TBIL hat sich auf weniger als 1,5 × ULN verringert.
16. Hepatische Enzephalopathie, hepatorenales Syndrom oder Leberzirrhose mit Child-Pugh-Klasse B oder höher.
17. Signifikante Mangelernährung, wie Mangelernährung, die parenterale Ernährung erfordert; außer denen, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Studienbehandlung keine intravenöse Ernährung verwendet haben.

18. Unkontrollierte aktive Infektion, einschließlich der folgenden:

    1. Infektion, die systemische Antibiotika-, antivirale oder antimykotische Therapie erfordert.
    2. HIV-Infektion oder positiv für HIV 1/2-Antikörper.
    3. Akute oder chronisch aktive Hepatitis B, definiert als Hepatitis B-Oberflächenantigen positiv (unabhängig von den Ergebnissen anderer Antikörper) oder nur Hepatitis B-Core-Antikörper positiv (Hepatitis B-Oberflächenantikörper negativ und Hepatitis B-e-Antikörper negativ) und Hepatitis B-Virus (HBV) DNA ≥ 1 × 10⁴ Kopien/mL oder ≥ 2000 IU/mL; oder akute oder chronisch aktive Hepatitis C, definiert als Hepatitis C-Virus (HCV) Antikörper positiv und HCV-RNA-Titer über der unteren Nachweisgrenze.
    4. Aktive Tuberkuloseinfektion oder noch unter antituberkulöser Behandlung oder antituberkulöse Behandlung innerhalb von 1 Jahr vor der ersten Dosis des Studienmedikaments erhalten.
    5. Aktive Syphilisinfektion oder latente Syphilis, die behandelt werden muss.
19. Anamnese von Immundefekterkrankungen, einschließlich angeborener oder erworbener Immundefekterkrankungen.
20. Anamnese von allogener Organtransplantation, allogener Knochenmarktransplantation oder autologer hämatopoetischer Stammzelltransplantation (außer Hornhauttransplantation).
21. Schwangere oder stillende (kann in Betracht gezogen werden, wenn das Stillen eingestellt wird) weibliche Teilnehmer oder Teilnehmer, die eine Schwangerschaft planen.
22. Für irgendeines der Studienmedikamente ungeeignet. Teilnehmer mit Kontraindikationen für Trastuzumab, Pertuzumab monoklonaler Antikörper, Taxane gemäß lokaler Verschreibungsinformation oder IBI354 gemäß dem IBI354 Investigator's Brochure können nicht in die Studie aufgenommen werden.
23. Der Teilnehmer hat bekannte allergische oder Überempfindlichkeitsreaktionen auf die Studienbehandlungen, Camptothecin und seine Derivate, andere ADCs/anti-HER2-Antikörper und jegliche Hilfsstoffe.
24. Andere primäre maligne Tumoren innerhalb von 3 Jahren oder andere maligne Tumoren mit aktivem oder rezidivierendem Risiko, außer radikal reseziertem nicht-melanozytärem Hautkrebs (hauptsächlich einschließlich Plattenepithelkarzinom der Haut und Basalzellkarzinom der Haut), radikal reseziertem Carcinoma in situ und papillärem Schilddrüsenkarzinom.
25. Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie, außer Beobachtungsstudien (nicht-interventionell) oder Nachbeobachtungszeitraum nach Ende der Studienbehandlung in interventionellen Studien.
26. Vorliegen von Substanzmissbrauch (übermäßiger oder unangemessener Gebrauch von Drogen, Alkohol oder anderen schädlichen Substanzen, die zu körperlichen, psychischen oder sozialen Problemen führen können) oder anderen akuten oder chronischen Erkrankungen oder Laboranomalien, die nach Meinung des Prüfarztes die Teilnahme des Teilnehmers an der klinischen Studie beeinträchtigen, das Risiko der Studienteilnahme oder Arzneimittelverabreichung erhöhen, die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen oder den Teilnehmer nach Einschätzung des Prüfarztes für die Teilnahme an der Studie ungeeignet machen.
27. Der Teilnehmer hat eine neurologische, psychiatrische oder psychologische Erkrankung oder soziale Bedingung, die die Studienerfüllung beeinträchtigen, das Risiko von Nebenwirkungen erheblich erhöhen oder den Teilnehmer daran hindern würde, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu geben.