IBI354 с пертрузумабом или без него в сравнении с таксаном, трастузумабом и пертрузумабом при HER2-позитивном метастатическом раке молочной железы

Участники могут быть включены в исследование только в том случае, если они соответствуют всем следующим критериям:

1. Подписали форму информированного согласия (ИС) и способны соблюдать последующие визиты и связанные с ними процедуры, предусмотренные протоколом.
2. Участники мужского или женского пола: ≥18 лет.

3. Патоогически подтвержденный рак молочной железы:

   1. Неоперабельный, местно-распространенный или метастатический рак молочной железы, т.е. участники, которые не могут быть вылечены с целью излечения, и подтвержденный HER2-положительный статус (HER2 IHC 3+ или HER2 ISH+) по образцам, взятым после подтверждения местно-распространенного или метастатического заболевания, по данным центрального тестирования.
   2. Документированный анамнез гормон-рецептор-положительного (HR-положительного) (определяется как положительный по рецепторам эстрогена [ER] и/или прогестерона [PgR] [ER или PgR ≥1%]) или HR-отрицательного статуса после локального тестирования в метастатической стадии в соответствии с рекомендациями ASCO/CAP. Если у участника более одного результата ER/PgR после метастатического заболевания, будет использован последний результат.
4. Отсутствие предшествующей химиотерапии или терапии, направленной на HER2, по поводу неоперабельного, местно-распространенного или метастатического рака молочной железы (первая линия эндокринной терапии разрешена для пациентов с метастатическим раком молочной железы). Участники, которые получали химиотерапию или терапию, направленную на HER2, в неоадъювантном или адъювантном режимах, и имеют интервал без заболевания (DFI) >6 месяцев от завершения системной химиотерапии или терапии, направленной на HER2, до диагноза распространенного или метастатического заболевания, имеют право на участие.
5. Оценка общего состояния по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) 0 или 1.
6. Доказательства рентгенологического или объективного прогрессирования заболевания во время или после последней системной терапии до начала исследуемого лечения.
7. Ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель при скрининге.
8. По крайней мере 1 измеримое поражение, определенное согласно RECIST v1.1, которое ранее не подвергалось облучению. Должно быть ≥10 мм по длинной оси (кроме лимфатических узлов, которые должны быть ≥15 мм по короткой оси) при точном измерении на исходном уровне с помощью КТ или МРТ (предпочтительно с внутривенным контрастом), и поражение подходит для повторного точного измерения.
9. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥50% в течение 28 дней до рандомизации.

10. Адекватная функция органов и костного мозга. Значения лабораторных тестов в течение 7 дней до первой дозы исследуемого продукта соответствуют следующим требованиям (если лабораторные тесты в период скрининга не соответствуют следующим требованиям, допускается только один повторный тест в период скрининга):

    1. Гемоглобин (HGB) ≥90 г/л (переливание эритроцитов или эритропоэтин не разрешены в течение 1 недели до оценки скрининга, и участники, требующие постоянного переливания или поддержки факторами роста для поддержания гемоглобина ≥90 г/л, не имеют права на участие).
    2. Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥1,5 × 10^9/л или в пределах нормы (G-CSF не разрешен в течение 1 недели до оценки скрининга).
    3. Тромбоциты (PLT) ≥90 × 10^9/л (переливание тромбоцитов или тромбопоэтин не разрешены в течение 1 недели до оценки скрининга, участники, требующие тромбопоэтических факторов роста для поддержания адекватного количества тромбоцитов, не имеют права на участие).
    4. Общий билирубин (TBIL) ≤1,5 × верхней границы нормы (ВГН) при отсутствии метастазов в печень; TBIL <3 × ВГН при наличии синдрома Жильбера (неконъюгированная гипербилирубинемия) или метастазов в печень.
    5. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤3 × ВГН (<5 × ВГН для участников с метастазами в печень).
    6. Сывороточный альбумин ≥25 г/л.

    7. Сывороточный креатинин ≤1,5 × ВГН, или клиренс креатинина ≥60 мл/мин (рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта); если анализ мочи указывает на содержание белка в моче <2+, участники с содержанием белка в моче ≥2+ по анализу мочи на исходном уровне должны пройти 24-часовой сбор мочи и иметь количественное определение белка в 24-часовой моче <1 г (если используются оба метода, количественное определение белка в 24-часовой моче будет использоваться для определения права участника на участие). Формула Кокрофта/Голта:

       Женщины: CrCl = (140 - возраст) × вес (кг) × 0,85 / (72 × сывороточный креатинин (мг/дл)) Мужчины: CrCl = (140 - возраст) × вес (кг) × 1,00 / (72 × сывороточный креатинин (мг/дл))

    8. Международное нормализованное отношение (МНО) ≤1,5 × ВГН, и протромбиновое время (ПВ) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5 × ВГН.
11. Участники с признаками постменопаузального статуса или отрицательным тестом на беременность в сыворотке (сексуально активные женщины детородного возраста с нестерилизованным партнером-мужчиной) должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке при визите скрининга. Женщины детородного возраста — это женщины, которые не являются хирургически стерильными (т.е. не подвергались двусторонней сальпингэктомии, двусторонней овариэктомии или тотальной гистерэктомии) или не находятся в постменопаузе.
12. Женщины детородного потенциала или мужчины с партнерами детородного потенциала должны принимать эффективные меры контрацепции в течение всего курса испытания и в течение 6 месяцев после лечения.

Участники не должны быть включены в исследование, если они соответствуют любому из следующих критериев:

1. Предшествующее лечение конъюгатами антител с лекарственными средствами, содержащими камптотецин или его производные (ингибиторы топоизомеразы I).

2. Неконтролируемые или значительные сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания, включая любое из следующего:

   1. Анамнез инфаркта миокарда или симптоматической застойной сердечной недостаточности (класс II–IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]) или неконтролируемого миокардита в течение 6 месяцев до рандомизации. Участники с уровнем тропонина выше ВГН при скрининге (как указано производителем) и без каких-либо симптомов, связанных с инфарктом миокарда, должны проконсультироваться с кардиологом до рандомизации, чтобы исключить инфаркт миокарда.
   2. Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление ≥160 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление ≥100 мм рт. ст.) несмотря на стандартное лечение.
   3. Анамнез любых артериальных тромбоэмболических событий в течение 6 месяцев до рандомизации, включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, цереброваскулярный инсульт или транзиторную ишемическую атаку.
   4. Анамнез тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии или любых других серьезных тромбоэмболических событий в течение 3 месяцев до рандомизации (тромбоз или катетер-индуцированный тромбоз, вызванный имплантированными венозными портами, или тромбоз поверхностных вен, межмышечный венозный тромбоз не считаются серьезными тромбоэмболиями).
   5. Анамнез аритмии (полиморфные желудочковые экстрасистолы, бигеминия, тригеминия, желудочковая тахикардия, желудочковая фибрилляция, пируэтная тахикардия), которая является симптоматической или требует лечения (CTCAE 5.0 степень 3), фибрилляция предсердий, которая является симптоматической или неконтролируемой несмотря на лечение, или бессимптомная устойчивая желудочковая тахикардия. Участники, у которых фибрилляция предсердий контролируется медикаментозно или аритмия контролируется кардиостимулятором, будут допущены к участию в исследовании.
   6. Интервал QT, скорректированный по Фридериции (QTcF) >480 мсек. Если QTcF >480 мс на 1 ЭКГ в период скрининга, следует выполнить 3 последовательные ЭКГ и рассчитать средний QTcF. Если QTcF все еще >480 мс, участник не будет включен.
   7. Анамнез удлинения QT, связанного с другими препаратами, требующими отмены, или любое текущее сопутствующее лекарство, известное как удлиняющее интервал QT, приводящее к пируэтной тахикардии.
   8. Врожденный синдром удлиненного QT, семейный анамнез синдрома удлиненного QT или необъяснимая внезапная смерть у родственников первой степени родства в возрасте до 40 лет.
3. Неинфекционный пневмонит, требующий лечения кортикостероидами, или другие клинически значимые заболевания легких, такие как анамнез интерстициальной болезни легких (ИБЛ)/неинфекционного пневмонита, текущая ИБЛ/неинфекционный пневмонит, или неконтролируемые заболевания легких (например, легочный фиброз, тяжелый радиационный пневмонит и острое повреждение легких) или подозрение на ИБЛ/неинфекционный пневмонит, которое не может быть исключено при визуализации при скрининге.
4. Наличие специфического для легких интеркуррентного клинически значимого заболевания, включая, но не ограничиваясь, любым основным легочным расстройством (например, тромбоэмболия легочной артерии в течение 3 месяцев до рандомизации в исследовании, тяжелая астма, тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких [ХОБЛ], рестриктивное заболевание легких, значительный плевральный выпот, пост-COVID-19 легочный фиброз и т.д.), и любое аутоиммунное, соединительнотканное или воспалительное заболевание с вовлечением легких (или подозрение на вовлечение легких при скрининге) (например, ревматоидный артрит, синдром Шегрена, саркоидоз и т.д.), и/или предшествующая пневмонэктомия.

5. До первой дозы исследуемого препарата:

   1. Терапия на основе антител против рака в течение 4 недель, за исключением ингибиторов лиганда рецептора активатора ядерного фактора каппа-B (RANKL) (например, деносумаб для лечения осложнений, вызванных метастазами в кости).
   2. Гормональная терапия или иммунотерапия (на основе не-антительной терапии) в течение 3 недель.
   3. Паллиативная лучевая терапия с фиксированным полем в течение 2 недель, или паллиативная лучевая терапия с широким полем в течение 4 недель, или кумулятивная паллиативная лучевая терапия, превышающая 30% костного мозга.
   4. Получали пероральные химиотерапевтические препараты, малые молекулярные таргетные препараты и китайские травяные лекарства, показанные для противоопухолевого лечения, в течение 2 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше).
   5. Перенесли большую операцию (краниотомия, торакотомия или лапаротомия, и другие типы операций, считающиеся «большими» по мнению исследователя, исключая игольную биопсию и сосудистый доступ) или большую травматическую травму в течение 4 недель, или ожидают большую операцию во время исследования, или имеют серьезные незаживающие раны, травмы или язвы.
   6. Лечение сильными ингибиторами или индукторами цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) в течение 2 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше).
   7. Живые вакцины (мРНК и нереплицирующиеся аденовирусные вакцины не считаются живыми) в течение 4 недель.
6. Участники, которые использовали иммуносупрессивные препараты в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата, за исключением интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в дозах менее 10 мг/день преднизона (или эквивалентно 10 мг/день преднизона) или для профилактики аллергии на контрастное вещество.

7. Известные симптоматические метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или компрессия спинного мозга и/или карциноматозный менингит, или анамнез лептоменингеального карциноматоза. Участники с бессимптомными метастазами в ЦНС (без неврологических симптомов, без необходимости в кортикостероидах или противосудорожных препаратах, и с метастазами все ≤1,5 см в диаметре) или с метастазами в головной мозг, которые стабильны после лечения и соответствуют всем следующим критериям, могут быть рассмотрены для включения: (1) измеримые поражения вне ЦНС; (2) отсутствие метастазов в средний мозг, мост, мозжечок, мозговые оболочки, продолговатый мозг или спинной мозг; (3) стабильны в течение по крайней мере 4 недель без новых или увеличивающихся метастазов (четко подтвержденных клиническими симптомами, признаками и визуализационными доказательствами); (4) прекратили прием кортикостероидов и/или противосудорожных препаратов по крайней мере за 2 недели до первой дозы исследуемого препарата и восстановились от острой токсичности лучевой терапии. Полная краниальная лучевая терапия или стереотаксическая лучевая терапия должны быть завершены по крайней мере за 2 недели до рандомизации в исследовании. Поражения ЦНС должны регулярно контролироваться и обследоваться во время исследования.

   Примечание: Поражения ЦНС не будут считаться целевыми поражениями.

8. Неразрешенные нежелательные явления (НЯ) после предыдущего противоопухолевого лечения, определяемые как НЯ, которые не были купированы до ≤1 степени или исходного уровня до включения согласно критериям NCI-CTCAE v5.0 (за исключением алопеции и пигментации). Примечание: Участники с хроническими, стабильными токсичностями 2 степени (определяемыми как не ухудшающиеся до >2 степени по крайней мере в течение 3 месяцев до включения и управляемыми стандартной терапией), которые, по мнению исследователя, связаны с предшествующей противоопухолевой терапией, например, усталость, бессонница, гипомагниемия, периферическая нейропатия, вызванная химиотерапией, гипотиреоз, стабильно контролируемый заместительной терапией, и артериальная гипертензия, стабильно контролируемая ниже 160/100 мм рт. ст. антигипертензивными препаратами, имели право на участие в исследовании.
9. Опухоль прорастает в окружающие важные ткани и органы (такие как медиастинальные крупные сосуды, верхняя и нижняя полые вены, перикард, сердце, трахея, пищевод и т.д.).
10. Кровотечение в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого лечения, которое является опасным для жизни и требует переливания крови или инвазивного лечения.
11. Симптоматические скопления жидкости в брюшной полости/тазу, плевральные выпоты или перикардиальные выпоты, требующие вмешательства (участники со стабильными контролируемыми выпотами, определяемыми как клинически бессимптомные выпоты, которые не увеличиваются значительно после удаления дренажа или без дренирования, по крайней мере в течение 7 дней, допускаются).
12. Участники с варикозным расширением вен пищевода или желудка, требующим немедленного вмешательства (например, лигирование или склеротерапия), или которые, по мнению исследователя или гастроэнтеролога или гепатолога, имеют высокий риск кровотечения, имеют признаки портальной гипертензии (включая спленомегалию на визуализации), или имеют анамнез варикозного кровотечения, должны пройти эндоскопическую оценку в течение 3 месяцев до первого начала исследуемого лечения.
13. Незажившая непроходимость, перфорация или свищ желудочно-кишечного тракта, или участники с риском непроходимости или перфорации желудочно-кишечного тракта (включая, но не ограничиваясь, острый дивертикулит и абсцесс брюшной полости), или анамнез обширной резекции кишечника (частичная колэктомия или обширная резекция тонкой кишки, сопровождающаяся хронической диареей), болезнь Крона, язвенный колит или хроническая диарея. Примечание: Пищеварительный тракт относится к мышечной трубке от ротовой полости до анального канала, включая ротовую полость, глотку, пищевод, желудок, тонкую кишку (двенадцатиперстную, тощую и подвздошную кишку), толстую кишку (слепую кишку, аппендикс, ободочную и прямую кишку) и анальный канал.
14. После эндолюминального стентирования трахеи и после стентирования пищеварительного тракта, и участник не возобновил нормальное питание или дефекацию.
15. Участники с обструкцией желчных путей, если только не было проведено местное лечение обструкции (например, эндоскопическая установка стента или чрескожный дренаж печени) и TBIL снизился до менее чем 1,5 × ВГН.
16. Печеночная энцефалопатия, гепаторенальный синдром или цирроз печени класса B или выше по Чайлд-Пью.
17. Значительное недоедание, такое как недоедание, требующее парентерального питания; за исключением тех, кто не использовал внутривенное питание в течение 4 недель до первого исследуемого лечения.

18. Неконтролируемая активная инфекция, включая следующее:

    1. Инфекция, требующая системной антибактериальной, противовирусной или противогрибковой терапии.
    2. Инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или положительный результат на антитела к ВИЧ 1/2.
    3. Острый или хронический активный гепатит B, определяемый как положительный на поверхностный антиген гепатита B (независимо от результатов антител к другим антигенам) или только положительный на антитела к ядерному антигену гепатита B (отрицательный на поверхностные антитела к гепатиту B и отрицательный на антитела к e-антигену гепатита B), и ДНК вируса гепатита B (HBV) ≥1 × 10^4 копий/мл или ≥2000 МЕ/мл; или острый или хронический активный гепатит C, определяемый как положительный на антитела к вирусу гепатита C (HCV) и титр РНК HCV выше нижнего предела обнаружения.
    4. Активная туберкулезная инфекция, или все еще получающие противотуберкулезное лечение, или получавшие противотуберкулезное лечение в течение 1 года до первой дозы исследуемого препарата.
    5. Активная сифилитическая инфекция или латентный сифилис, требующий лечения.
19. Анамнез иммунодефицитных заболеваний, включая врожденные или приобретенные иммунодефицитные заболевания.
20. Анамнез аллогенной трансплантации органов, аллогенной трансплантации костного мозга или аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (за исключением трансплантации роговицы).
21. Беременные или кормящие грудью (может быть рассмотрено, если грудное вскармливание прекращено) женщины-участницы, или участницы, планирующие беременность.
22. Непригодность для любого исследуемого препарата. Участники с противопоказаниями к трастузумабу, пертузумабу моноклональному антителу, таксанам согласно местной инструкции по применению или к IBI354 согласно брошюре исследователя IBI354 не могут быть включены в исследование.
23. У участника известные аллергические или гиперчувствительные реакции на исследуемые препараты, камптотецин и его производные, другие ADC/анти-HER2 антитела и любые вспомогательные вещества.
24. Сопутствующие другие первичные злокачественные опухоли в течение 3 лет или другие злокачественные опухоли с активным или рецидивирующим риском, за исключением радикально удаленного немеланомного рака кожи (в основном включая плоскоклеточный рак кожи и базальноклеточный рак кожи), радикально удаленного рака in situ и папиллярного рака щитовидной железы.
25. Участие в любом другом интервенционном клиническом исследовании, за исключением наблюдательных (неинтервенционных) исследований или периода наблюдения после окончания исследуемого лечения в интервенционных исследованиях.
26. Наличие злоупотребления психоактивными веществами (чрезмерное или неадекватное употребление наркотиков, алкоголя или других вредных веществ, которые могут привести к физическим, психологическим или социальным проблемам) или других острых или хронических заболеваний или лабораторных аномалий, которые, по мнению исследователя, могут помешать участию участника в клиническом исследовании, увеличить риск участия в исследовании или приема препарата, помешать интерпретации результатов исследования или сделать участника непригодным для участия в исследовании по мнению исследователя.
27. У участника имеются неврологические, психические или психологические заболевания или социальные условия, которые могут помешать соблюдению требований испытания, существенно увеличить риск нежелательных явлений или препятствовать предоставлению участником письменного информированного согласия.