IBI354 Pertuzumabin Kanssa Tai Ilman Verrattuna Taksiiniin, Trastuzumabiin Ja Pertuzumabiin HER2-positiivisessa Metastaattisessa Rintasyövässä

Osallistujat ovat oikeutettuja osallistumaan tutkimukseen vain, jos he täyttävät kaikki seuraavat kriteerit:

1. Ovat allekirjoittaneet tietoon perustuvan suostumuksen (ICF) ja pystyvät noudattamaan seurantakäyntejä ja tutkimussuunnitelman mukaisia toimenpiteitä.
2. Sukupuoleltaan mies tai nainen: ikä ≥18 vuotta.

3. Patologisesti vahvistettu rintasyöpä:

   1. Leikkauskelvoton, paikallisesti edistynyt tai etäpesäkkeellinen rintasyöpä, eli osallistujat, joita ei voida hoitaa parantavasti, ja HER2-positiivinen (HER2 IHC 3+ tai HER2 ISH+) keskuslaboratoriossa vahvistetulla näytteellä paikallisesti edistyneen tai etäpesäkkeellisen sairauden jälkeen.
   2. Dokumentoitu hormonireseptori (HR)-positiivinen (määritelty estrogeenireseptori [ER] ja/tai progesteronireseptori [PgR] positiiviseksi [ER tai PgR ≥1 %]) tai HR-negatiivinen paikallistestauksen perusteella etäpesäkkeellisessä tilassa ASCO/CAP-ohjeiden mukaisesti. Jos osallistujalla on useampi kuin yksi ER/PgR-tulos etäpesäkkeellisen sairauden jälkeen, käytetään viimeisintä tulosta.
4. Ei aiempaa kemoterapiaa tai HER2-kohdennettua hoitoa leikkauskelvottomalle, paikallisesti edistyneelle tai etäpesäkkeelliselle rintasyövälle (ensilinjan endokriininen hoito on sallittu etäpesäkkeellisen rintasyövän potilaille). Osallistujat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa tai HER2-kohdennettua hoitoa neoadjuvantti- tai adjuvanttihoidoissa ja joiden DFI on >6 kuukautta systemaattisen kemoterapian tai HER2-kohdetun hoidon päättymisestä edistyneen tai etäpesäkkeellisen diagnoosin saamiseen, ovat oikeutettuja.
5. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) -pistemäärä 0 tai 1.
6. Radiografinen tai objektiivinen sairauden eteneminen viimeisen systemaattisen hoidon aikana tai sen jälkeen ennen tutkimushoidon aloittamista.
7. Elinajanodote ≥12 viikkoa seulonnassa.
8. Ainakin yksi mitattava leesio RECIST v1.1:n määritelmän mukaisesti, jota ei ole aiemmin säteilytetty. Pitkä akseli on oltava ≥10 mm (paitsi imusolmukkeiden, joiden lyhyen akselin on oltava ≥15 mm) perustason CT- tai MRI-mittauksessa (mieluiten intravenaalisella kontrastilla), ja leesion on oltava sopiva toistettavaan tarkkaan mittaukseen.
9. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥50 % 28 päivän kuluessa ennen randomisointia.

10. Riittävä elin- ja luuydintoiminta. Laboratoriotestiarvot 7 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta täyttävät seuraavat vaatimukset (jos seulonjakson laboratoriotestit eivät täytä seuraavia vaatimuksia, vain yksi uusintatestaus on sallittu seulonjakson aikana):

    1. Hemoglobiini (HGB) ≥90 g/L (punasolujen siirtoa tai erytropoietiinia ei saa antaa viikon kuluessa ennen seulonta-arviointia, ja osallistujat, jotka tarvitsevat jatkuvaa siirtoa tai kasvutekijätukea hemoglobiinin ylläpitämiseksi ≥90 g/L, eivät ole oikeutettuja).
    2. Absoluuttinen neutrofiilimäärä (ANC) ≥1,5 × 109/L tai normaalin alueen sisällä (G-CSF ei ole sallittu viikon kuluessa ennen seulonta-arviointia).
    3. Verihiutaleet (PLT) ≥90 × 109/L (verihiutaleiden siirtoa tai trombopoietiinia ei saa antaa viikon kuluessa ennen seulonta-arviointia, osallistujat, jotka tarvitsevat trombopoiettisia kasvutekijöitä riittävän verihiutalemäärän ylläpitämiseksi, eivät ole oikeutettuja).
    4. Kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤1,5 × yläraja (ULN) ilman maksan etäpesäkkeitä; TBIL <3 × ULN Gilbertin oireyhtymän (konjugoitumaton hyperbilirubinemia) tai maksan etäpesäkkeiden läsnä ollessa.
    5. Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤3×ULN (<5×ULN maksan etäpesäkkeiden omaaville osallistujille).
    6. Seerumin albumiini ≥25 g/L.

    7. Seerumin kreatiniini ≤1,5 × ULN tai kreatiniinin puhdistus ≥60 ml/min (laskettuna Cockcroft-Gault-kaavalla); jos virtsan analyysi osoittaa, että virtsan proteiini on <2+, osallistujat, joilla on virtsan proteiini ≥2+ perustason virtsan analyysistä, tulee suorittaa 24 tunnin virtsankeräys ja 24 tunnin virtsan proteiinin määritys <1 g (jos molempia menetelmiä käytetään, 24 tunnin virtsan proteiinin määritystä käytetään osallistujan kelpoisuuden määrittämiseen). Cockcroft/Gault-kaava:

       Nainen: CrCl = (140 - ikä) × paino (kg) × 0,85 / 72 × seerumin kreatiniini (mg/dl) Mies: CrCl = (140 - ikä) × paino (kg) × 1,00 / 72 × seerumin kreatiniini (mg/dl)

    8. Kansainvälinen normalisoitunut suhde (INR) ≤1,5 × ULN ja protrombiiniaika (PT) tai aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤1,5 × ULN.
11. Osallistujilla, joilla on todisteita vaihdevuosien jälkeen olevasta tilasta tai negatiivisesta seerumin raskaudentestistä (seksuaalisesti aktiiviset, hedelmällisiä naisia, joilla on ei-steriloitu miespuolinen kumppani), on oltava negatiivinen seerumin raskaudentesti seulontakäynnillä. Hedelmällisiä naisia ovat naiset, jotka eivät ole kirurgisesti steriilejä (eli eivät ole käyneet läpi molemminpuolista salpingektomiaa, molemminpuolista ooferektomiaa tai kokonaishysterektomiaa) tai eivät ole vaihdevuosien jälkeen.
12. Hedelmällisiä naisia tai miespuolisia osallistujia, joilla on hedelmällisiä kumppaneita, on noudatettava tehokkaita ehkäisykeinoja koko tutkimuksen ajan ja 6 kuukautta hoidon jälkeen.

Osallistujia ei tulisi sisällyttää tutkimukseen, jos he täyttävät minkä tahansa seuraavista kriteereistä:

1. Aiempi hoito kemptotekiinia tai sen johdannaisia (topoisomeraasi I:n estäjiä) sisältävillä vasta-aine-lääkekonjugaateilla.

2. Hallitsematon tai merkittävä sydän- ja aivoverenkierronsairaus, mukaan lukien mikä tahansa seuraavista:

   1. Myokardioinfarktin tai oireilevan kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan (New York Heart Association [NYHA] luokka II–IV) tai hallitsemattoman myokardiitin historia 6 kuukauden kuluessa ennen randomisointia. Osallistujilla, joilla on troponiinitasot yli ULN:n seulonnassa (valmistajan määrittelemänä) ja ilman minkäänlaista myokardioinfarktiin liittyvää oiretta, tulee olla kardiologin konsultaatio ennen randomisointia myokardioinfarktin poissulkemiseksi.
   2. Hallitsematon hypertonia (systolinen verenpaine ≥160 mmHg tai diastolinen verenpaine ≥100 mmHg) standardihoidosta huolimatta.
   3. Minkä tahansa arteriaalisen tromboembolisen tapahtuman historia 6 kuukauden kuluessa ennen randomisointia, mukaan lukien myokardioinfarkti, epävakaa angina pectoris, aivoverenkiertohäiriö tai ohimenevä iskeeminen kohtaus.
   4. Syvän laskimotromboosin, keuhkoembolian tai minkä tahansa muun vakavan tromboembolisen tapahtuman historia 3 kuukauden kuluessa ennen randomisointia (implantoitujen laskimoporttien aiheuttamaa tromboosia tai katetriperäistä tromboosia tai pintalaskimotromboosia, lihasten välisten laskimoiden tromboosia ei pidetä vakavina tromboembolioina).
   5. Arytmian (monimuotoiset ennenaikaiset kammokontraktiot, bigemini, trigemini, kammiotakykardia, kammiovärinä, torsades de pointes) historia, joka on oireileva tai vaatii hoitoa (CTCAE 5.0 aste 3), oireileva tai hoidosta huolimatta hallitsematon eteisvärinä tai oireeton jatkuva kammiotakykardia. Osallistujat, joiden eteisvärinä on lääkehoidolla hallittu tai joiden arytmia on sydämentahdistimen hallitsema, sallitaan osallistumaan tutkimukseen.
   6. Friderician korjattu QT-intervalli (QTcF) >480 ms. Jos QTcF on >480 ms yhdessä EKG:ssä seulonjakson aikana, tulee suorittaa 3 peräkkäistä EKG:tä ja laskea keskiarvo QTcF:stä. Jos QTcF on edelleen >480 ms, osallistujaa ei rekisteröidä.
   7. QT-pidennyksen historia muiden lääkkeiden kanssa, jotka vaativat keskeyttämistä, tai mikä tahansa nykyinen samanaikainen lääkitys, jonka tiedetään pidentävän QT-intervallia ja johtavan Torsade de Pointes -oireyhtymään.
   8. Syntymästä lähtien pitkä QT-oireyhtymä, perhehistoria pitkästä QT-oireyhtymästä tai selittämätön äkillinen kuolema ensimmäisen asteen sukulaisissa alle 40-vuotiaana.
3. Ei-infektiivinen keuhkokuume, joka vaatii kortikosteroidihoidon, tai muu kliinisesti merkittävä keuhkosairaus, kuten interstitiaalikeuhkosairauden (ILD)/ei-infektiivisen keuhkokuumeen historia, nykyinen ILD/ei-infektiivinen keuhkokuume tai hallitsematon keuhkosairaus (esim. keuhkokuituuma, vakava säteilykeuhkokuume ja akuutti keuhkovamma) tai epäiltyä ILD/ei-infektiivistä keuhkokuumetta ei voida sulkea pois kuvantamisella seulonnassa.
4. Keuhkoihin liittyvä samanaikainen kliinisesti merkittävä sairaus, mukaan lukien mutta ei rajoittuen mihin tahansa taustalla olevaan keuhkosairauteen (esim. keuhkoembolia 3 kuukauden kuluessa ennen tutkimuksen randomisointia, vakava astma, vakava krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus [COPD], rajoittava keuhkosairaus, merkittävä pleuraefuusio, COVID-19 jälkeinen keuhkokuituuma jne.) ja mikä tahansa autoimmuuni-, sidekudos- tai tulehdussairaus keuhkojen osallistumisella (tai epäiltynä seulonnassa keuhkojen osallistumisesta) (esim. nivelreuma, Sjögrenin oireyhtymä, sarkoidoosi jne.) ja/tai aiempi pneumonektomia.

5. Ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta:

   1. Vasta-ainepohjainen syöpähoidon 4 viikon kuluessa, paitsi nukleaarisen tekijä-κb-ligandin reseptorin (RANKL) estäjät (esim. denosumab luun etäpesäkkeistä johtuvien komplikaatioiden hoitoon).
   2. Hormonihoidon tai immunoterapian (ei-vasta-ainepohjaisen hoidon) 3 viikon kuluessa.
   3. Kiinteäkenttäinen palliatiivinen sädehoito 2 viikon kuluessa tai laajakenttäinen palliatiivinen sädehoito 4 viikon kuluessa tai palliatiivinen sädehoito yhteensä yli 30 % luuytimestä.
   4. Saatu suun kautta annettuja kemoterapialääkkeitä, pienimolekyylisiä kohdennettuja lääkkeitä ja kiinalaisia rohdoksia, jotka on osoitettu syövän hoitoon, 2 viikon tai 5 puoliintumisajan kuluessa (kumpi on pidempi).
   5. Suuri leikkaus (kraniotomia, torakotomia tai laparotomia ja muut tutkijan mukaan "suuriksi" katsotut leikkaukset, lukuun ottamatta neulabiopsiaa ja verisuonipääsyä) tai suuri trauman aiheuttama vamma 4 viikon kuluessa tai odotettu suuri leikkaus tutkimuksen aikana tai vakavia parantumattomia haavoja, vammoja tai haavaumia.
   6. Hoito sytohromi P450 3A4:n (CYP3A4) vahvoilla estäjillä tai indusoijilla 2 viikon tai 5 puoliintumisajan kuluessa (kumpi on pidempi).
   7. Elävät rokotteet (mRNA- ja ei-replikoivat adenovirusrokotteita ei pidetä elävinä) 4 viikon kuluessa.
6. Osallistujat, jotka ovat käyttäneet immunosuppressiivisia lääkkeitä 14 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta, lukuun ottamatta nenän kautta ja hengitysteitse annettuja kortikosteroideja tai systemaattisia kortikosteroideja annoksilla alle 10 mg/päivä prednisolonia (tai vastaavaa 10 mg/päivä prednisolonia) tai kontrastiaineen allergian ehkäisyyn.

7. Tunnettu oireileva keskushermoston (CNS) etäpesäke ja/tai selkäydinpuristus ja/tai karsinoominen meningiitti tai leptomeningeaalisen karsinooman historia. Osallistujat, joilla on oireettomia CNS-etäpesäkkeitä (ilman neurologisia oireita, ilman kortikosteroidien tai antikonvulsanttien tarvetta ja kaikkien etäpesäkkeiden halkaisija ≤1,5 cm) tai aivojen etäpesäkkeitä, jotka ovat stabiileja hoidon jälkeen ja täyttävät kaikki seuraavat kriteerit, voidaan harkita sisällytettäviksi: (1) mitattavia leesioita CNS:n ulkopuolella; (2) ei keskiaivojen, pontin, pikkuaivojen, aivokalvojen, ydinjatkeen tai selkäydin etäpesäkkeitä; (3) stabiili vähintään 4 viikkoa ilman uusia tai kasvavia etäpesäkkeitä (selvästi vahvistettu kliinisillä oireilla, merkeillä ja kuvantamisella); (4) ovat lopettaneet kortikosteroidit ja/tai antikonvulsantit vähintään 2 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta ja ovat toipuneet sädehoidon akuutista myrkyllisyydestä. Koko aivojen sädehoito tai stereotaktinen sädehoito on oltava suoritettu vähintään 2 viikkoa ennen tutkimuksen randomisointia. CNS-lesioita tulee seurata ja tutkia säännöllisesti tutkimuksen aikana.

   Huomio: CNS-lesioita ei pidetä kohdeläsioina.

8. Edellisen syöpähoidon jälkeisten haittatapahtumien (AEs) puuttuva lievittyminen, määritelty AEs:iksi, jotka eivät ole lievittyneet ≤asteeseen 1 tai perustasolle ennen osallistumista NCI-CTCAE v5.0 -kriteerien mukaisesti (lukuun ottamatta kaljuuntumista ja pigmentaatiota). Huomio: Osallistujat, joilla on kroonisia, stabiileja asteen 2 myrkyllisyyksiä (määritelty ei paheneviksi >asteeseen 2 vähintään 3 kuukautta ennen osallistumista ja hallittaviksi standardihoidolla), jotka tutkijan mielestä liittyvät aiempaan syöpähoitoon, esim. väsymys, unettomuus, hypomagnesemia, kemoterapiaindusoitu perifeerinen neuropatia, korvaushoidolla stabiilisti hallittu kilpirauhasen vajaatoiminta ja antihypertonialääkkeillä stabiilisti alle 160/100 mmHg hallittu hypertonia, olivat oikeutettuja osallistumaan tutkimukseen.
9. Kasvain tunkeutuu ympäröiviin tärkeisiin kudoksiin ja elimiin (kuten mediastinaaliset suuret verisuonet, ylä- ja alaonttolaskimo, perikardium, sydän, henkitorvi, ruokatorvi jne.).
10. Elämää uhkaava ja verensiirtoa tai invasiivista hoitoa vaativa verenvuoto 3 kuukauden kuluessa ennen ensimmäistä tutkimushoidon annosta.
11. Oireilevat vatsa- tai lantion nestekertymät, pleuraefuusio tai perikardiaaliefuusio, jotka vaativat toimenpidettä (osallistujat, joilla on stabiilisti hallitut efuusiot, määritelty kliinisesti oireettomiksi efuusioiksi, jotka eivät kasva merkittävästi dreenin poiston jälkeen tai ilman dreeniä, vähintään 7 päivää, sallitaan).
12. Osallistujat, joilla on ruokatorvessa tai mahalaukussa suonikohjuja, jotka vaativvat välitöntä toimenpidettä (esim. ligaatio tai skleroterapia), tai jotka tutkijan tai gastroenterologin tai hepatologin mielestä ovat korkean verenvuotoriskin alla, joilla on todisteita portaali hypertoniasta (mukaan lukien splenomegalia kuvantamisessa) tai joilla on suonikohjuverenvuodon historia, tulee suorittaa endoskooppinen arviointi 3 kuukauden kuluessa ennen ensimmäistä tutkimushoidon aloittamista.
13. Parantumaton suoliston tukos, perforaatio tai fisteli tai osallistujat, joilla on riski suoliston tukokseen tai perforaatioon (mukaan lukien mutta ei rajoittuen akuuttiin divertikuliittiin ja vatsaontelon abskessiin) tai laajan suoliston poiston (osittainen kolektomia tai laaja ohutsuolen resektio, johon liittyy krooninen ripuli), Crohnin taudin, haavaisen paksusuolen tulehduksen tai kroonisen ripulin historia. Huomio: Ruoansulatuskanava tarkoittaa lihastorvea suusta peräaukkoon, mukaan lukien suu, nielu, ruokatorvi, mahalaukku, ohutsuoli (kaksitoista-, tyhjä- ja umpisuoli), paksusuoli (sokea- ja umpisuoli, lisäke, paksusuoli ja peräsuoli) ja peräaukko.
14. Henkitorvan ja ruoansulatuskanavan sisäisen stentin asennuksen jälkeen ja osallistuja ei ole palannut normaaliin ruokavalioon tai ulostamiseen.
15. Osallistujat, joilla on sappitien tukos, paitsi jos tukokselle on suoritettu paikallinen hoito (esim. endoskooppinen stentin asennus tai perkutaaninen maksadreenaus) ja TBIL on laskenut alle 1,5 × ULN:n.
16. Maksa-encefalopatia, hepatorenaalinen oireyhtymä tai maksakirroosi Child-Pugh luokituksen B tai sitä korkeammalla.
17. Merkittävä aliravitsemus, kuten parenteraalista ravitsemusta vaativa aliravitsemus; lukuun ottamatta niitä, jotka eivät ole käyttäneet laskimonsisäistä ravitsemusta 4 viikon kuluessa ennen ensimmäistä tutkimushoitoa.

18. Hallitsematon aktiivinen infektio, mukaan lukien seuraavat:

    1. Infektio, joka vaatii systemaattista antibiootti-, antiviraali- tai sienilääkehoitoa.
    2. Ihmisen immunikatoviruksen (HIV) infektio tai HIV 1/2 Ab-positiivisuus.
    3. Akuutti tai krooninen aktiivinen hepatiitti B, määritelty hepatiitti B pintaa-antigeeni positiiviseksi (riippumatta muiden antigeenien vasta-aineiden tuloksista) tai vain hepatiitti B ydinantigeeni vasta-aine positiiviseksi (hepatiitti B pintaa-antigeeni vasta-aine negatiivinen ja hepatiitti B e-antigeeni vasta-aine negatiivinen) ja hepatiitti B-viruksen (HBV) DNA ≥1 × 104 kopiota/ml tai ≥2000 IU/ml; tai akuutti tai krooninen aktiivinen hepatiitti C, määritelty hepatiitti C-viruksen (HCV) vasta-aine positiiviseksi ja HCV-RNA-titri yli alarajan.
    4. Aktiivinen tuberkuloosi-infektio tai vielä vastaanottamassa tuberkuloosihoidon tai saanut tuberkuloosihoidon 1 vuoden kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
    5. Aktiivinen syfilisinfektio tai hoitoa vaativa latentti syfilis.
19. Immunokatotautien historia, mukaan lukien synnynnäiset tai hankitut immunokatotautien.
20. Allogeenisen elinsiirron, allogeenisen luuytimen siirron tai autologisen hemopoietisen kantasolusiirron historia (lukuun ottamatta sarveiskalvon siirtoa).
21. Raskaana olevat tai imettävät (voidaan harkita, jos imetys lopetetaan) naispuoliset osallistujat tai osallistujat, jotka suunnittelevat raskaaksi tulemista.
22. Ei kelvollinen minkään tutkimuksen alla olevan lääkkeen käyttöön. Osallistujat, joilla on kontraindikaatioita trastuzumabiin, pertuzumabi-monoklonaalivasta-aineeseen, taksaaneihin paikallisen reseptiohjeen mukaisesti tai IBI354:ään IBI354-tutkijan käsikirjan mukaisesti, eivät voi osallistua tutkimukseen.
23. Osallistujalla on tunnettu allerginen tai yliherkkäysreaktio tutkimushoitoihin, kemptotekiiniin ja sen johdannaisiin, muihin ADCs/anti-HER2-vasta-aineisiin ja mihin tahansa apuaineisiin.
24. Toisen primaarisen pahanlaatuisen kasvaimen komplikaatio 3 vuoden kuluessa tai muiden aktiivisten tai uusiutuvien riskien omaavien pahanlaatuisten kasvaimen, lukuun ottamatta radikaalisesti poistettua ei-melanoomasyöpää (pääasiassa ihon levyepiteelisolukarsinoomaa ja ihon basalisolukarsinoomaa), radikaalisesti poistettua in situ -karsinoomaa ja papillaarista kilpirauhasen karsinoomaa.
25. Osallistuminen mihin tahansa muuhun interventiiviseen kliiniseen tutkimukseen, lukuun ottamatta havainnollistavia (ei-interventiivisia) tutkimuksia tai interventiivisten tutkimusten hoidon päätyttyä olevaa seurantajaksoa.
26. Aineiden väärinkäyttö (aineiden, alkoholin tai muiden haitallisten aineiden liiallinen tai sopimaton käyttö, joka voi johtaa fyysisiin, psyykkisiin tai sosiaalisiin ongelmiin) tai muiden akuuttien tai kroonisten sairauksien tai laboratorioepänormaalisuuksien läsnäolo, jotka tutkijan mielestä voivat häiritä osallistujan osallistumista kliiniseen tutkimukseen, lisätä tutkimukseen osallistumisen tai lääkkeen annon riskiä, häiritä tutkimustulosten tulkintaa tai tehdä osallistujan tutkijan arvion mukaan sopimattomaksi osallistumaan tutkimukseen.
27. Osallistujalla on neurologinen, psykiatrinen tai psykologinen sairaus tai sosiaalinen tila, joka häiritsee tutkimuksen noudattamista, lisää merkittävästi haittatapahtumien riskiä tai estää osallistujaa antamasta kirjallista tietoon perustuvaa suostumusta.