IBI354 med eller uten Pertuzumab versus Taxane, Trastuzumab og Pertuzumab ved HER2-positiv metastatisk brystkreft

Deltakere er kvalifisert til å bli inkludert i studien bare hvis de oppfyller alle følgende kriterier:

1. Har signert informert samtykkeerklæring (ICF) og er i stand til å følge oppfølgingsbesøkene og relaterte prosedyrer som kreves i protokollen.
2. Mannlige eller kvinnelige deltakere: ≥18 år

3. Patologisk bekreftet brystkreft:

   1. Uoperabel, lokalt avansert eller metastatisk brystkreft, dvs. deltakere som ikke kan behandles med kurativ hensikt og bekreftet HER2-positiv (HER2 IHC 3+ eller HER2 ISH+) på prøver tatt etter bekreftet lokalt avansert eller metastatisk sykdom ved sentral testing.
   2. Dokumentert historie for hormonreseptor (HR)-positiv (definert som østrogenreseptor [ER] og/eller progesteronreseptor [PgR] positiv [ER eller PgR ≥1%]) eller HR-negativ etter lokal testing i metastatisk setting i henhold til ASCO/CAP-retningslinjer. Hvis en deltaker har mer enn ett ER/PgR-resultat etter metastatisk sykdom, vil det nyeste resultatet bli brukt.
4. Ingen tidligere kjemoterapi eller HER2-måltrettet terapi for uoperabel, lokalt avansert eller metastatisk brystkreft (førstelinjes endokrin terapi er tillatt for pasienter med metastatisk brystkreft). Deltakere som har mottatt kjemoterapi eller HER2-retter terapi i neoadjuvant eller adjuvant terapi og har en DFI på >6 måneder fra fullføring av systemisk kjemoterapi eller HER2-måltrettet terapi til avansert eller metastatisk diagnose er kvalifisert.
5. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) score på 0 eller 1.
6. Bevis for radiografisk eller objektiv sykdomsprogresjon på eller etter den siste systemiske terapi før start av studiebehandling.
7. Har en forventet levetid på ≥12 uker ved screening.
8. Minst 1 målbart lesjon som definert per RECIST v1.1 som ikke tidligere har blitt bestrålt. Må være ≥ 10 mm i lang akse (unntatt lymfeknuter, som må være ≥ 15 mm i kort akse) når nøyaktig målt ved baseline med CT eller MRI (helst med intravenøst kontrast) og lesjonen er egnet for gjentatt nøyaktig måling.
9. Venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50% innen 28 dager før randomisering.

10. Tilstrekkelig organ- og benmargsfunksjon. Laboratorieprøveverdier innen 7 dager før første dose av undersøkelsesproduktet oppfyller følgende krav (hvis laboratorieprøvene i screeningsperioden ikke oppfyller følgende krav, er kun én ny testing tillatt i screeningsperioden):

    1. Hemoglobin (HGB) ≥ 90 g/L (transfusjon av røde blodceller eller erytropoietin er ikke tillatt innen 1 uke før screeningvurderingen, og deltakere som krever pågående transfusjon eller vekstfaktorstøtte for å opprettholde hemoglobin ≥ 90 g/L er ikke kvalifisert).
    2. Absolutt neutrofilantall (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L eller innenfor normalt område (G-CSF er ikke tillatt innen 1 uke før screeningvurderingen).
    3. Blodplater (PLT) ≥ 90 × 10⁹/L (transfusjon med blodplater eller trombopoietin er ikke tillatt innen 1 uke før screeningvurderingen, deltakere som krever trombopoietiske vekstfaktorer for å opprettholde tilstrekkelig blodplateantall er ikke kvalifisert).
    4. Total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × øvre grense for normal (ULN) i fravær av levermetastase; TBIL < 3 × ULN i tilstedeværelse av Gilbert syndrom (ukonjugert hyperbilirubinemi) eller levermetastase.
    5. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤3×ULN (<5×ULN for deltakere med levermetastaser).
    6. Serum albumin ≥ 25 g/L.

    7. Serum kreatinin ≤ 1,5 × ULN, eller kreatininklarering ≥ 60 mL/min (beregnet ved hjelp av Cockcroft-Gault formelen); hvis urinanalyse indikerer at urinprotein er < 2+, deltakere med urinprotein ≥ 2+ fra urinanalyse ved baseline bør gjennomgå en 24-timers urinsamling og ha en 24-timers urinprotein kvantifisering < 1 g (hvis begge metoder brukes, vil en 24-timers urinprotein kvantifisering bli brukt for å bestemme deltakerens kvalifikasjon). Cockcroft/Gault formel:

       Kvinne: CrCl = (140 - Alder) × Vekt (kg) × 0,85 / 72 × serum kreatinin (mg/dL) Mann: CrCl = (140 - alder) × vekt (kg) × 1,00 / 72 × serum kreatinin (mg/dL)

    8. Internasjonal normalisert forhold (INR) ≤ 1,5 × ULN, og protrombin tid (PT) eller aktivert partiell tromboplastin tid (APTT) ≤ 1,5 × ULN.
11. Deltakere med bevis for postmenopausal status eller negativ serum graviditetstest (Seksuelt aktive, WOCBP med en ikke-sterilisert mannlig partner) må ha en negativ serum graviditetstest ved screeningsbesøket. WOCBP er kvinner som ikke er kirurgisk sterile (dvs. har gjennomgått bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi, eller total hysterektomi) eller ikke er postmenopausale.
12. Kvinnelige deltakere med barnføringspotensial eller mannlige deltakere med partnere med barnføringspotensial må ta effektive prevensjonsmidler gjennom hele forsøksforløpet og 6 måneder etter behandlingen

Deltakere bør ikke inkluderes i studien hvis de oppfyller noen av følgende kriterier:

1. Tidligere behandling med antistoff-legemiddel-konjugater som inneholder kamptotekin eller dets derivater (topoisomerase I-hemmere).

2. Ukontrollert eller betydelig kardiovaskulær og cerebrovaskulær sykdom, inkludert noen av følgende:

   1. Historie for hjerteinfarkt eller symptomatisk kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association [NYHA] klasse II til IV) eller ukontrollert myokarditt innen 6 måneder før randomisering. Deltakere med troponinnivåer over ULN ved screening (som spesifisert av produsenten) og uten noen hjerteinfarkt-relaterte symptomer bør ha en kardiologikonsultasjon før randomisering for å utelukke hjerteinfarkt.
   2. Ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk ≥ 160 mmHg eller diastolisk blodtrykk ≥ 100 mmHg) til tross for standardbehandling.
   3. Historie for noen arterielle tromboemboliske hendelser innen 6 måneder før randomisering, inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, cerebrovaskulær ulykke, eller forbigående iskemisk anfall.
   4. Historie for dyp venetrombose, lungeemboli, eller noen andre alvorlige tromboemboliske hendelser innen 3 måneder før randomisering (trombose eller kateterderivert trombose forårsaket av implanterte veneport, eller overfladisk venetrombose, intermuskulær venetrombose regnes ikke som alvorlige tromboembolier).
   5. Historie for arytmi (polymorf premature ventrikulære kontraksjoner, bigemini, trigemini, ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer, torsades de pointes) som er symptomatisk eller krever behandling (CTCAE 5.0 Grad 3), atrieflimmer som er symptomatisk eller ukontrollert til tross for behandling, eller asymptomatisk vedvarende ventrikkeltakykardi. Deltakere hvis atrieflimmer er kontrollert med medikament eller hvis arytmi er kontrollert med pacemaker vil få lov til å bli inkludert i studien.
   6. Fridericia-korrigert QT-intervall (QTcF) >480 msek. Hvis QTcF er > 480 ms i 1 EKG under screeningsperioden, bør 3 påfølgende EKGer utføres og gjennomsnittlig QTcF beregnes. Hvis QTcF fortsatt er > 480 ms, vil deltakeren ikke bli inkludert.
   7. Historie for QT-forlengelse assosiert med andre legemidler som krever avbrudd, eller noen nåværende samtidig medikasjon kjent for å forlenge QT-intervall som fører til Torsade de Pointes.
   8. Medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie for langt QT-syndrom, eller uforklarlig plutselig død i førstegrads slektninger under 40 år.
3. Ikke-infeksiøs pneumonitt som krever kortikosteroidbehandling, eller andre klinisk signifikante lungesykdommer som historie for interstitiell lungesykdom (ILD)/ikke-infeksiøs pneumonitt, nåværende ILD/ikke-infeksiøs pneumonitt, eller ukontrollerte lungesykdommer (f.eks. lungefibrose, alvorlig strålingspneumonitt, og akutt lunge skade) eller mistenkt ILD/ikke-infeksiøs pneumonitt som ikke kan utelukkes av bildeundersøkelse ved screening.
4. Har en lunge-spesifikk mellomliggende klinisk signifikant sykdom inkludert, men ikke begrenset til, noen underliggende lungeforstyrrelse (f.eks. lungeemboli innen 3 måneder før studierandomisering, alvorlig astma, alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom [KOLS], restriktiv lungesykdom, signifikant pleural effusjon, post-COVID-19 lungefibrose, etc.), og noen autoimmun, bindevev, eller inflammatorisk forstyrrelse med lungeinvolvering (eller mistenkt ved screening for lungeinvolvering) (f.eks. revmatoid artritt, Sjögrens syndrom/Sjögrens syndrom, sarkoidose etc.), og/eller tidligere pneumonektomi.

5. Før første dose av studiel legemiddel:

   1. Antistoffbasert antikreftterapi innen 4 uker, unntatt reseptoraktivatoren av nuklearfaktor-κB-ligand (RANKL)-hemmere (f.eks. denosumab for behandling av komplikasjoner som følge av beinmetastaser).
   2. Hormonell terapi eller immunterapi (basert på ikke-antistoffterapi) innen 3 uker.
   3. Fast-felt palliativ stråleterapi innen 2 uker, eller bredt-felt palliativ stråleterapi innen 4 uker eller palliativ stråleterapi kumulativt overstigende 30% av benmargen.
   4. Mottatt orale kjemoterapilegemidler, småmolekylmålrettede legemidler, og kinesiske urtemedisiner indikert for antikreftbehandling innen 2 uker eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er lengst).
   5. Hadde større kirurgi (kraniotomi, torakotomi, eller laparotomi, og andre typer kirurgi ansett som "større" av forskeren, unntatt nålbiopsi og vaskulær tilgang) eller større traumatisk skade innen 4 uker, eller forventet større kirurgi under studien, eller med alvorlige uhelbredte sår, traumer, eller sår.
   6. Behandling med sterke hemmer eller indusere av cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) innen 2 uker eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er lengst).
   7. Levende vaksiner (mRNA og ikke-repliserende adenovirusvaksiner regnes ikke som levende) innen 4 uker.
6. Deltakere som hadde brukt immunsuppressive medikamenter innen 14 dager før første dose av studiel legemiddel, med unntak av intranasale og inhalerte kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i doser mindre enn 10 mg/dag prednison (eller tilsvarende 10 mg/dag prednison) eller for forebygging av kontrastmiddelallergi.

7. Kjent symptomatisk sentralnervesystem (CNS) metastase og/eller ryggmargskomprensjon og/eller karcinomatøs meningitt, eller en historie for leptomeningeal karsinom. Deltakere med asymptomatiske CNS metastaser (uten nevrologiske symptomer, uten behov for kortikosteroider eller antikonvulsive midler, og med metastaser alle ≤ 1,5 cm i diameter) eller med hjerne metastaser som er stabile etter behandling og oppfyller alle følgende kriterier kan vurderes for inkludering: (1) målbare lesjoner utenfor CNS; (2) ingen midt-hjerne, pons, cerebellum, meninger, medulla oblongata, eller ryggmarg metastaser; (3) stabile i minst 4 uker uten nye eller forstørrede metastaser (klart bekreftet av kliniske symptomer, tegn, og bildebevis); (4) har avsluttet kortikosteroider og/eller antikonvulsive midler i minst 2 uker før første dose av studiel legemiddel og har kommet seg fra den akutte toksisiteten av stråleterapi. Hele hjerne stråleterapi eller stereotaktisk stråleterapi må være fullført minst 2 uker før studierandomisering. CNS lesjoner bør overvåkes og undersøkes regelmessig under studien.

   Merk: CNS lesjoner vil ikke bli betraktet som mål lesjoner.

8. Ikke-remisjon av bivirkninger (AEs) etter tidligere antikreftbehandling, definert som AEs som ikke har blitt lindret til ≤ grad 1 eller baseline før inkludering i henhold til NCI-CTCAE v5.0 kriterier (unntatt hårtap og pigmentering). Merk: Deltakere med kroniske, stabile Grad 2 toksisiteter (definert som ikke forverring til >Grad 2 i minst 3 måneder før inkludering og håndterbare med standardbehandling) som ble ansett av forskeren å være relatert til tidligere antikreftterapi, f.eks. tretthet, søvnløshet, hypomagnesemi, kjemoterapi-indusert perifer nevropati, hypotyreose stabilt kontrollert av erstatningsterapi, og hypertensjon stabilt kontrollert under 160/100 mmHg av antihypertensiva, var kvalifisert for studie inkludering.
9. Svulst invaderer omkringliggende viktige vev og organer (som mediastinale store blodkar, vena cava superior og vena cava inferior, perikard, hjerte, luftrør, spiserør, etc.).
10. Blødning innen 3 måneder før første dose av studiebehandling som er livstruende og krever blodoverføring eller invasiv behandling.
11. Symptomatisk abdominopelvin væskeansamling, pleural effusjon, eller perikardial effusjon som krever intervensjon (deltakere med stabilt kontrollerte effusjoner, definert som klinisk asymptomatiske effusjoner som ikke øker betydelig med drenering eller ingen drenering, i minst 7 dager, er tillatt).
12. Deltakere med varicer i spiserør eller mage som krever umiddelbar intervensjon (f.eks. ligatur eller skleroterapi), eller som anses av forskeren eller en gastroenterolog eller hepatolog å være i høy risiko for blødning, har bevis for portal hypertensjon (inkludert splenomegali på bilde), eller har historie for variceblødning, må ha endoskopisk vurdering innen 3 måneder før første start av studiebehandling.
13. Uhelbredet gastrointestinal obstruksjon, perforasjon, eller fistel, eller deltakere i risiko for gastrointestinal obstruksjon eller perforasjon (inkludert, men ikke begrenset til, akutt divertikulitt og abdominal abscess), eller en historie for omfattende tarmsammensetning (delvis kolektomi eller omfattende tynntarmreseksjon ledsaget av kronisk diaré), Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, eller kronisk diaré. Merk: Fordøyelseskanalen refererer til den muskulære røret fra munnhulen til analkanalen, inkludert munnhule, svelg, spiserør, mage, tynntarm (duodenum, jejunum, og ileum), tykktarm (cecum, appendix, colon, og rektum), og analkanal.
14. Etter endoluminal stenting av luftrør og etter stenting av fordøyelseskanalen, og deltakeren gjenopptok ikke normal diett eller avføring.
15. Deltakere med gallvegsobstruksjon, med mindre lokal behandling for obstruksjon (f.eks. endoskopisk stentplassering eller perkutan leverdrenering) er utført og TBIL har sunket til mindre enn 1,5 × ULN.
16. Hepatisk encefalopati, hepatorenalt syndrom, eller cirrose med Child-Pugh klasse B eller høyere.
17. Betydelig underernæring, slik som underernæring som krever parenteral ernæring; unntatt de som ikke har brukt intravenøs ernæring innen 4 uker før første studiebehandling.

18. Ukontrollert aktiv infeksjon, inkludert følgende:

    1. Infeksjon som krever systemisk antibiotika, antiviral, eller antimykoisk terapi.
    2. Humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon, eller positiv for HIV 1/2 Ab.
    3. Akutt eller kronisk aktiv hepatitt B, definert som hepatitt B overflateantigen positiv (uavhengig av resultatene av antistoffer mot andre antigener) eller kun hepatitt B kjerneantistoff positiv (hepatitt B overflateantistoff negativ og hepatitt B e-antistoff negativ), og hepatitt B-virus (HBV) DNA ≥ 1 × 10⁴ kopier/mL eller ≥ 2000 IU/mL; eller akutt eller kronisk aktiv hepatitt C, definert som hepatitt C-virus (HCV) antistoff positiv og HCV RNA titer over nedre deteksjonsgrense.
    4. Aktiv tuberkuloseinfeksjon, eller fortsatt mottar anti-tuberkulosebehandling, eller mottok anti-tuberkulosebehandling innen 1 år før første dose av studiel legemiddel.
    5. Aktiv syfilisinfeksjon eller latent syfilis som krever behandling.
19. Historie for immunsvikt sykdommer, inkludert medfødte eller ervervede immunsvikt sykdommer.
20. Historie for allogen organtransplantasjon, allogen beinmargstransplantasjon, eller autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon (unntatt hornhinne transplantasjon).
21. Gravide eller ammende (kan vurderes hvis amming avsluttes) kvinnelige deltakere, eller deltakere som planlegger å bli gravid.
22. Ikke kvalifisert for noe legemiddel under studien. Deltakere med kontraindikasjoner mot trastuzumab, pertuzumab monoklonalt antistoff, taxaner i henhold til lokal forskrivningsinformasjon eller IBI354 per IBI354 Investigator's Brochure kan ikke inkluderes i studien.
23. Deltaker har kjent allergisk eller overfølsomhetsreaksjon mot studiebehandlingene, kamptotekin og dets derivater, andre ADCs/anti-HER2 antistoffer, og noen hjelpestoffer.
24. Komplisert med andre primære maligne svulster innen 3 år eller andre maligne svulster med aktiv eller tilbakevendende risiko, unntatt radikalt resekert ikke-melanom hudkreft (hovedsakelig inkludert planocellulært karsinom av hud og basalcellekarsinom av hud), radikalt resekert carcinoma in situ, og papillært thyreoideakarsinom.
25. Deltakelse i noen annen intervensjonell klinisk studie, unntatt observasjons (ikke-intervensjonelle) studier eller oppfølgingsperiode etter slutten av studiebehandling i intervensjonelle studier.
26. Tilstedeværelse av substansmisbruk (overdreven eller upassende bruk av legemidler, alkohol, eller andre skadelige stoffer som kan føre til fysiske, psykologiske, eller sosiale problemer) eller andre akutte eller kroniske sykdommer eller laboratorieunormaliteter som, etter forskerens mening, kan forstyrre deltakerens deltakelse i den kliniske studien, øke risikoen for studiedeltakelse eller legemiddeladministrasjon, forstyrre tolkningen av studieresultater, eller gjøre deltakeren uegnet for deltakelse i studien i forskerens vurdering.
27. Deltakeren har en nevrologisk, psykisk, eller psykologisk sykdom eller sosial tilstand som vil forstyrre forsøksoverholdelse, betydelig øke risikoen for bivirkninger, eller hindre deltakeren i å gi skriftlig informert samtykke.