IBI354 s pertuzumabem nebo bez něj versus taxan, trastuzumab a pertuzumab u HER2-pozitivního metastatického karcinomu prsu

Účastníci jsou způsobilí být zařazeni do studie pouze tehdy, pokud splňují všechna následující kritéria:

1. Podepsali informovaný souhlas (ICF) a jsou schopni dodržovat následné návštěvy a související postupy vyžadované protokolem.
2. Účastníci mužského nebo ženského pohlaví: věk ≥18 let

3. Patologicky potvrzený karcinom prsu:

   1. Neresekovatelný, lokálně pokročilý nebo metastatický karcinom prsu, tj. účastníci, kteří nemohou být léčeni s léčebným záměrem a potvrzený HER2-pozitivní (HER2 IHC 3+ nebo HER2 ISH+) na vzorcích odebraných po potvrzeném lokálně pokročilém nebo metastatickém onemocnění centrálním testováním.
   2. Dokumentovaná anamnéza pozitivního hormonálního receptoru (HR) (definováno jako pozitivní estrogenový receptor [ER] a/nebo progesteronový receptor [PgR] [ER nebo PgR ≥1 %]) nebo negativního HR po lokálním testování v metastatickém stadiu podle směrnic ASCO/CAP. Pokud má účastník více než jeden výsledek ER/PgR po metastatickém onemocnění, použije se nejnovější výsledek.
4. Žádná předchozí chemoterapie nebo HER2-cílená terapie pro neresekovatelný, lokálně pokročilý nebo metastatický karcinom prsu (první linie endokrinní terapie je povolena u pacientů s metastatickým karcinomem prsu). Účastníci, kteří podstoupili chemoterapii nebo HER2-cílenou terapii v neoadjuvantní nebo adjuvantní léčbě a mají DFI >6 měsíců od ukončení systémové chemoterapie nebo HER2-cílené terapie do diagnózy pokročilého nebo metastatického onemocnění, jsou způsobilí.
5. Skóre výkonnostního stavu Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0 nebo 1.
6. Důkaz radiografické nebo objektivní progrese onemocnění během nebo po poslední systémové terapii před zahájením studijní léčby.
7. Předpokládaná délka života ≥12 týdnů při screeningu.
8. Alespoň 1 měřitelná léze definovaná podle RECIST v1.1, která nebyla dříve ozářena. Musí být ≥ 10 mm v dlouhé ose (kromě lymfatických uzlin, které musí být ≥ 15 mm v krátké ose) při přesném měření výchozí hodnoty CT nebo MRI (nejlépe s intravenózním kontrastem) a léze je vhodná pro opakované přesné měření.
9. Leuková ejekční frakce (LVEF) ≥ 50 % do 28 dnů před randomizací.

10. Adekvátní funkce orgánů a kostní dřeně. Hodnoty laboratorních testů do 7 dnů před první dávkou zkoumaného léčiva splňují následující požadavky (pokud laboratorní testy během screeningového období nesplňují následující požadavky, je během screeningového období povolen pouze jeden opakovaný test):

    1. Hemoglobin (HGB) ≥ 90 g/L (transfuze červených krvinek nebo erytropoetin nejsou povoleny do 1 týdne před screeningovým hodnocením a účastníci vyžadující pokračující transfuzi nebo podporu růstovými faktory k udržení hemoglobinu ≥ 90 g/L nejsou způsobilí).
    2. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L nebo v normálním rozmezí (G-CSF není povolen do 1 týdne před screeningovým hodnocením).
    3. Trombocyty (PLT) ≥ 90 × 10⁹/L (transfuze trombocytů nebo trombopoetin není povolena do 1 týdne před screeningovým hodnocením, účastníci vyžadující trombopoetické růstové faktory k udržení adekvátního počtu trombocytů nejsou způsobilí).
    4. Celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN) při absenci jaterních metastáz; TBIL < 3 × ULN při přítomnosti Gilbertova syndromu (nekonjugovaná hyperbilirubinemie) nebo jaterních metastáz.
    5. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3 × ULN (< 5 × ULN pro účastníky s jaterními metastázami).
    6. Sérový albumin ≥ 25 g/L.

    7. Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN, nebo clearance kreatininu ≥ 60 mL/min (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce); pokud analýza moči ukazuje, že močový protein je < 2+, účastníci s močovým proteinem ≥ 2+ z analýzy moči při výchozí hodnotě by měli podstoupit 24hodinový sběr moči a mít 24hodinovou kvantifikaci močového proteinu < 1 g (pokud jsou použity obě metody, 24hodinová kvantifikace močového proteinu bude použita k určení způsobilosti účastníka). Cockcroft/Gaultův vzorec:

       Ženy: CrCl = (140 - věk) × hmotnost (kg) × 0,85 / 72 × sérový kreatinin (mg/dL) Muži: CrCl = (140 - věk) × hmotnost (kg) × 1,00 / 72 × sérový kreatinin (mg/dL)

    8. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 × ULN a protrombinový čas (PT) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN.
11. Účastníci s důkazem postmenopauzálního stavu nebo negativním sérovým těhotenským testem (sexuálně aktivní, WOCBP s nesterilizovaným mužským partnerem) musí mít negativní sérový těhotenský test při screeningové návštěvě. WOCBP jsou ženy, které nejsou chirurgicky sterilní (tj. nepodstoupily bilaterální salpingektomii, bilaterální ooforektomii nebo totální hysterektomii) nebo nejsou postmenopauzální.
12. Ženské účastnice s reprodukčním potenciálem nebo mužští účastníci s partnery s reprodukčním potenciálem musí během celého průběhu studie a 6 měsíců po léčbě používat účinná antikoncepční opatření.

Účastníci by neměli být zařazeni do studie, pokud splňují některé z následujících kritérií:

1. Předchozí léčba konjugáty protilátka-lék obsahující karboplatinu nebo její deriváty (inhibitory topoizomerázy I).

2. Nekontrolovaná nebo významná kardiovaskulární a cerebrovaskulární onemocnění, včetně kterékoli z následujících:

   1. Anamnéza infarktu myokardu nebo symptomatického městnavého srdečního selhání (New York Heart Association [NYHA] třída II až IV) nebo nekontrolované myokarditidy do 6 měsíců před randomizací. Účastníci s hladinami troponinu nad ULN při screeningu (dle specifikací výrobce) a bez jakýchkoli příznaků souvisejících s infarktem myokardu by měli před randomizací konzultovat kardiologa, aby bylo vyloučeno infarkt myokardu.
   2. Nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak ≥ 160 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mmHg) navzdory standardní léčbě.
   3. Anamnéza jakékoli arteriální tromboembolické příhody do 6 měsíců před randomizací, včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, cévní mozkové příhody nebo přechodné ischemické ataky.
   4. Anamnéza hluboké žilní trombózy, plicní embolie nebo jakékoli jiné závažné tromboembolické příhody do 3 měsíců před randomizací (trombóza nebo katétrem způsobená trombóza implantovaných žilních portů nebo povrchová žilní trombóza, intermuskulární žilní trombóza nejsou považovány za závažné tromboembolie).
   5. Anamnéza arytmie (polymorfní předčasné komorové stahy, bigeminie, trigeminie, komorová tachykardie, komorová fibrilace, torsades de pointes), která je symptomatická nebo vyžaduje léčbu (CTCAE 5.0 stupeň 3), fibrilace síní, která je symptomatická nebo nekontrolovaná navzdory léčbě, nebo asymptomatická perzistující komorová tachykardie. Účastníci, jejichž fibrilace síní je kontrolována medikací nebo jejichž arytmie je kontrolována kardiostimulátorem, budou moci být zařazeni do studie.
   6. Fridericiem korigovaný QT interval (QTcF) > 480 ms. Pokud je QTcF > 480 ms v 1 EKG během screeningového období, měly by být provedeny 3 po sobě jdoucí EKG a měl by být vypočítán průměrný QTcF. Pokud je QTcF stále > 480 ms, účastník nebude zařazen.
   7. Anamnéza prodloužení QT spojeného s jinými léky, které vyžadují vysazení, nebo jakákoli současná souběžná medikace známá prodlužující QT interval vedoucí k Torsade de Pointes.
   8. Vrozený syndrom dlouhého QT, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT nebo nevysvětlená náhlá smrt u příbuzných prvního stupně mladších 40 let.
3. Neinfekční pneumonitida vyžadující léčbu kortikosteroidy, nebo jiná klinicky významná plicní onemocnění, jako je anamnéza intersticiálního plicního onemocnění (ILD)/neinfekční pneumonitidy, současné ILD/neinfekční pneumonitidy, nebo nekontrolovaná plicní onemocnění (např. plicní fibróza, závažná radiační pneumonitida a akutní plicní poškození) nebo podezření na ILD/neinfekční pneumonitidu nelze vyloučit zobrazovacími metodami při screeningu.
4. Mít plicní interkurentní klinicky významné onemocnění včetně, ale neomezující se na, jakékoli základní plicní onemocnění (např. plicní embolie do 3 měsíců před randomizací do studie, závažné astma, závažná chronická obstrukční plicní nemoc [CHOPN], restriktivní plicní onemocnění, významný pleurální výpotek, post-COVID-19 plicní fibróza atd.), a jakékoli autoimunitní, pojivové tkáně nebo zánětlivé onemocnění s plicním postižením (nebo podezření na plicní postižení při screeningu) (např. revmatoidní artritida, Sjögrenův syndrom, sarkoidóza atd.), a/nebo předchozí pneumonektomie.

5. Před první dávkou studijního léku:

   1. Protilátková protinádorová terapie do 4 týdnů, s výjimkou inhibitorů ligandu aktivátoru receptoru nukleárního faktoru-κB (RANKL) (např. denosumab pro léčbu komplikací z kostních metastáz).
   2. Hormonální terapie nebo imunoterapie (založená na neprotilátkové terapii) do 3 týdnů.
   3. Paliativní radioterapie s fixním polem do 2 týdnů, nebo paliativní radioterapie se širokým polem do 4 týdnů nebo paliativní radioterapie kumulativně přesahující 30 % kostní dřeně.
   4. Obdrželi perorální chemoterapeutika, malé molekulární cílené léky a čínské bylinné léky indikované pro protinádorovou léčbu do 2 týdnů nebo 5 poločasů rozpadu (podle toho, co je delší).
   5. Podstoupili velkou operaci (kraniotomie, torakotomie nebo laparotomie a jiné typy operací považované za "velké" vyšetřovatelem, kromě jehlové biopsie a vaskulárního přístupu) nebo velké traumatické poranění do 4 týdnů, nebo očekávanou velkou operaci během studie, nebo se závažnými nezhojenými ranami, traumaty nebo vředy.
   6. Léčba silnými inhibitory nebo induktory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) do 2 týdnů nebo 5 poločasů rozpadu (podle toho, co je delší).
   7. Živé vakcíny (mRNA a nereplikující se adenovirové vakcíny nejsou považovány za živé) do 4 týdnů.
6. Účastníci, kteří užívali imunosupresivní léky do 14 dnů před první dávkou studijního léku, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů v dávkách nižších než 10 mg/den prednisonu (nebo ekvivalentu 10 mg/den prednisonu) nebo pro prevenci alergie na kontrastní látku.

7. Známé symptomatické metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo komprese míchy a/nebo karcinomatózní meningitida, nebo anamnéza leptomeningeálního karcinomu. Účastníci s asymptomatickými metastázami CNS (bez neurologických příznaků, bez potřeby kortikosteroidů nebo antikonvulziv a s metastázami všech ≤ 1,5 cm v průměru) nebo s mozkovými metastázami, které jsou stabilní po léčbě a splňují všechna následující kritéria, mohou být zváženi k zařazení: (1) měřitelné léze mimo CNS; (2) žádné metastázy do středního mozku, mostu, mozečku, mozkových plen, prodloužené míchy nebo míchy; (3) stabilní po dobu alespoň 4 týdnů bez nových nebo zvětšujících se metastáz (jasně potvrzeno klinickými příznaky, příznaky a zobrazovacími důkazy); (4) vysadili kortikosteroidy a/nebo antikonvulziva alespoň 2 týdny před první dávkou studijního léku a zotavili se z akutní toxicity radioterapie. Celková mozková radioterapie nebo stereotaktická radioterapie musí být dokončena alespoň 2 týdny před randomizací do studie. Léze CNS by měly být během studie pravidelně monitorovány a vyšetřovány.

   Poznámka: Léze CNS nebudou považovány za cílové léze.

8. Nevymizení nežádoucích účinků (AE) po předchozí protinádorové léčbě, definováno jako AE, které nebyly zmírněny na ≤ stupeň 1 nebo výchozí hodnotu před zařazením podle kritérií NCI-CTCAE v5.0 (kromě alopecie a pigmentace). Poznámka: Účastníci s chronickými, stabilními toxicitemi stupně 2 (definováno jako nezhoršující se na >stupeň 2 po dobu alespoň 3 měsíců před zařazením a zvládnutelné standardní péčí), které vyšetřovatel považoval za související s předchozí protinádorovou terapií, např. únava, nespavost, hypomagnezémie, chemoterapií indukovaná periferní neuropatie, hypotyreóza stabilně kontrolovaná substituční terapií a hypertenze stabilně kontrolovaná pod 160/100 mmHg antihypertenzivy, byli způsobilí pro vstup do studie.
9. Nádor invaduje okolní důležité tkáně a orgány (jako je mediastinální velké cévy, horní a dolní dutá žíla, perikard, srdce, průdušnice, jícen atd.).
10. Krvácení do 3 měsíců před první dávkou studijní léčby, které je život ohrožující a vyžaduje transfuzi krve nebo invazivní léčbu.
11. Symptomatické abdominopelvické tekutinové kolekce, pleurální výpotky nebo perikardiální výpotky vyžadující intervenci (účastníci se stabilně kontrolovanými výpotky, definováno jako klinicky asymptomatické výpotky, které se po odstranění drenáže významně nezvětšují nebo bez drenáže, po dobu alespoň 7 dnů, jsou povoleni).
12. Účastníci s varixy v jícnu nebo žaludku, které vyžadují okamžitou intervenci (např. ligaci nebo skleroterapii), nebo kteří jsou vyšetřovatelem nebo gastroenterologem nebo hepatologem považováni za vysoce rizikové pro krvácení, mají důkaz portální hypertenze (včetně splenomegalie na zobrazovacích metodách), nebo mají anamnézu varixového krvácení, musí mít endoskopické vyšetření do 3 měsíců před prvním zahájením studijní léčby.
13. Nezhojená gastrointestinální obstrukce, perforace nebo fistula, nebo účastníci s rizikem gastrointestinální obstrukce nebo perforace (včetně, ale neomezující se na akutní divertikulitidu a abdominální absces), nebo anamnéza rozsáhlé resekce střeva (parciální kolektomie nebo rozsáhlá resekce tenkého střeva doprovázená chronickým průjmem), Crohnova choroba, ulcerózní kolitida nebo chronický průjem. Poznámka: Trávicí trakt se týká svalové trubice od ústní dutiny po anální kanál, včetně ústní dutiny, hltanu, jícnu, žaludku, tenkého střeva (duodena, jejuna a ilea), tlustého střeva (ceka, apendixu, tračníku a rekta) a análního kanálu.
14. Po endoluminálním stentingu průdušnice a po stentingu trávicího traktu a účastník neobnovil normální stravu nebo defekaci.
15. Účastníci s biliární obstrukcí, pokud nebyla provedena lokální léčba obstrukce (např. endoskopická stentová implantace nebo perkutánní jaterní drenáž) a TBIL neklesl pod méně než 1,5 × ULN.
16. Jaterní encefalopatie, hepatorenální syndrom nebo cirhóza s Child-Pugh třídou B nebo vyšší.
17. Významná malnutrice, jako je malnutrice vyžadující parenterální výživu; s výjimkou těch, kteří nepoužívali intravenózní výživu do 4 týdnů před první studijní léčbou.

18. Nekontrolovaná aktivní infekce, včetně následujících:

    1. Infekce vyžadující systémovou antibiotickou, antivirovou nebo antimykotickou terapii.
    2. Infekce lidským imunodeficienčním virem (HIV) nebo pozitivita na HIV 1/2 Ab.
    3. Akutní nebo chronická aktivní hepatitida B, definována jako pozitivita na povrchový antigen hepatitidy B (bez ohledu na výsledky protilátek proti dalším antigenům) nebo pouze pozitivita na protilátky proti jádru hepatitidy B (negativní protilátky proti povrchovému antigenu hepatitidy B a negativní protilátky proti e antigenu hepatitidy B) a DNA viru hepatitidy B (HBV) ≥ 1 × 10⁴ kopií/mL nebo ≥ 2000 IU/mL; nebo akutní nebo chronická aktivní hepatitida C, definována jako pozitivita na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) a titr HCV RNA nad dolní hranicí detekce.
    4. Aktivní tuberkulózní infekce, nebo stále přijímající antituberkulózní léčbu, nebo přijímající antituberkulózní léčbu do 1 roku před první dávkou studijního léku.
    5. Aktivní syfilisová infekce nebo latentní syfilis vyžadující léčbu.
19. Anamnéza imunodeficienčních onemocnění, včetně vrozených nebo získaných imunodeficienčních onemocnění.
20. Anamnéza alogenní transplantace orgánů, alogenní transplantace kostní dřeně nebo autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk (kromě transplantace rohovky).
21. Těhotné nebo kojící (lze zvážit, pokud je kojení ukončeno) ženské účastnice, nebo účastnice plánující otěhotnět.
22. Nejsou způsobilí pro jakýkoli lék ve studii. Účastníci s kontraindikacemi pro trastuzumab, pertuzumab monoklonální protilátku, taxany podle místní předepisující informace nebo IBI354 podle brožury vyšetřovatele IBI354 nemohou být zařazeni do studie.
23. Účastník má známé alergické nebo hypersenzitivní reakce na studijní léčbu, karboplatinu a její deriváty, jiné ADCs/proti-HER2 protilátky a jakékoli pomocné látky.
24. Komplikované s jinými primárními maligními nádory do 3 let nebo jinými maligními nádory s aktivním nebo rekurentním rizikem, kromě radikálně resekovaného nemelanomového karcinomu kůže (hlavně zahrnujícího spinocelulární karcinom kůže a bazocelulární karcinom kůže), radikálně resekovaného karcinomu in situ a papilárního karcinomu štítné žlázy.
25. Účast v jakékoli jiné intervenční klinické studii, s výjimkou observačních (neintervenčních) studií nebo období sledování po ukončení studijní léčby v intervenčních studiích.
26. Přítomnost zneužívání návykových látek (nadměrné nebo nevhodné užívání drog, alkoholu nebo jiných škodlivých látek, které mohou vést k fyzickým, psychologickým nebo sociálním problémům) nebo jiných akutních nebo chronických onemocnění nebo laboratorních abnormalit, které podle názoru vyšetřovatele mohou interferovat s účastí účastníka v klinické studii, zvýšit riziko účasti ve studii nebo podávání léku, interferovat s interpretací výsledků studie, nebo v úsudku vyšetřovatele činit účastníka nevhodným pro účast ve studii.
27. Účastník má neurologické, psychiatrické nebo psychologické onemocnění nebo sociální podmínky, které by narušily dodržování studie, významně zvýšily riziko nežádoucích účinků nebo zabránily účastníkovi poskytnout písemný informovaný souhlas.