トラゾドンと重篤な有害事象のリスク

*概要*

背景：

トラゾドンは、セロトニン拮抗薬および再取り込み阻害薬に分類されるトリアゾロピリジン系抗うつ薬です。 セロトニン5-HT2Aおよび5-HT2C受容体を拮抗し、セロトニンの再取り込みを弱く阻害し、さらにα-1アドレナリン受容体およびヒスタミン受容体も拮抗します。 米国食品医薬品局は、トラゾドンを大うつ病性障害の治療に承認しており、特に高齢者において、不眠症に対して適応外処方されることが一般的です。

トラゾドンは肝臓で代謝され、不活性代謝物として腎臓から排泄されます。 腎機能が低い患者、特に高齢者では、トラゾドンが蓄積し、重篤な有害事象の発症リスクが高まる可能性があります。

日常的な臨床ケアにおいて腎機能を評価する最も一般的な指標は、推算糸球体濾過量（eGFR）であり、検査報告書ではmL/min/1.73 m2で表記されます。 正常なeGFRは>90 mL/min/1.73 m2であり、値<45 mL/min/1.73 m2は低いと見なされます。

処方参考資料、製品概要書、その他の標準的な情報源は、腎機能が低い患者におけるトラゾドンの1日投与量の推奨を提供していません。 その結果、この集団では標準用量でトラゾドンの投与が開始されることがしばしばあります。 しかしながら、腎機能が低い患者におけるトラゾドンの研究は十分に行われていません。

研究者は、オンタリオ州の腎機能が低い高齢者を対象とした集団ベースのコホート研究を実施し、外来診療においてより高用量（>75-150 mg/日）とより低用量（25-75 mg/日）のトラゾドンを開始した患者間で、重篤な有害事象のリスクを比較することを目的としています。

方法：

この集団ベースの後ろ向きコホート研究において、対象参加者は、オンタリオ州から、eGFR<45 mL/min/1.73 m²（透析を受けていない、または腎移植の既往がない）の高齢者（≧66歳）で、新たな外来処方箋により経口トラゾドン（25-150 mg/日）を処方され、少なくとも5日分の供給があった者を含みます。 オンタリオ州では、2008年1月1日から2025年3月1日の間に募集が行われます。 処方された1日投与量に基づき、対象者は低用量群（25-75 mg/日）と高用量群（>75-150 mg/日）の2群に分けられます。 傾向スコア重み付けを用いて、両群が測定されたベースライン特性の包括的なセットにおいて十分にバランスが取れていることを確保します。

主要アウトカムは、30日間の全原因入院、救急部門受診、および死亡の複合アウトカムとします。

*背景* トラゾドンは、腎機能が低い高齢者における不眠症の管理に一般的に使用されており、1日投与量は25から150 mg/日と様々です。 単一患者症例報告で報告されているトラゾドン関連の重篤な有害事象には、呼吸停止、昏睡、不整脈、低血圧、せん妄、および錐体外路症状が含まれます。 全体として、腎機能が低い患者におけるトラゾドンの安全性データは非常に限られており、この集団における実際の安全性プロファイルを評価し、より良い患者ケアに役立てるための集団ベースの薬剤安全性研究の必要性が強調されています。

腎機能が低い高齢者において、より高用量とより低用量のトラゾドンを開始するリスクを理解することは、この集団における安全な処方とより良いアウトカムを導くために利用できます。

*目的* 外来診療において、高用量（>75-150 mg/日）と低用量（25-75 mg/日）のトラゾドンを開始する腎機能が低い（eGFR<45 mL/min/1.73 m²であるが、透析を受けていない、または腎移植の既往がない）高齢者において、30日間の全原因入院、または全原因救急受診、または全原因死亡の複合アウトカムのリスクが高いか？

*研究デザインと設定* 研究者は、オンタリオ州のリンクされた行政保健データを用いた集団ベースの後ろ向きコホート研究を提案します。 オンタリオ州のコホートが信頼できる推定値を生成するには小さい場合、研究者はアルバータ州の保健行政データを用いた分析を行うことで研究を拡大します。

データはICES（ices.on.ca）から取得されます。 これは、オンタリオ州住民の安全で暗号化された個人レベルデータを提供し、政府が資金を提供する単一支払者医療システムの下で、すべての住民が病院と医師サービスへの普遍的なアクセスを有しています。 本研究におけるデータの使用は、オンタリオ州の個人健康情報保護法第45条に基づいて承認されており、研究倫理審査委員会による審査を必要としません。 主要アウトカムを分析するために必要な情報は、ICESシステム内の特定のデータベースから入手可能です：全原因入院に関するデータはカナダ保健情報研究所退院要約データベース、救急受診は全国外来ケア報告システム、死亡は登録者データベースで入手可能です。

研究者がアルバータ州で研究を実施し、その結果をオンタリオ州と組み合わせる場合、アルバータ州のデータはアルバータ腎臓病ネットワーク（AKDN）を通じてアクセスされ、このデータセットは~2021年で終了します。

研究者は、研究プロトコルを公開登録し、アウトカム分析を実施する前に、研究の説明、デザイン、および統計分析を文書化します。 本研究の結果は、RECORD報告ガイドラインに従って報告されます。

*研究対象集団* 研究者は、eGFR<45 mL/min/1.73 m²（透析を受けていない、または腎移植の既往がない）のすべての高齢者（≧66歳）で、初期投与量が25から150 mg/日の間で、少なくとも5日分の供給がある新たな外来処方箋により経口トラゾドンを受けた者を含みます。 処方箋の調剤日を指標日とし、一意のコホート参加を確保するために最初の適格な処方箋のみを含め、各個人はコホートに一度だけ参加できます。

*ベースライン特性* 保健記録、国勢調査ファイル、退院記録、検査データ、および医師請求書から、人口統計学的特性（年齢、性別、地方性、近隣収入五分位など）、併存疾患、および薬剤使用を含むベースライン変数が提供されます。 ベースライン併存疾患と医療利用は、指標日から遡って5年間と1年間のルックバック期間を用いて評価されます。 ベースライン薬剤使用は、指標日の120日前以内に評価されます。

*アウトカム* 参加者の観察時間は、関心のあるアウトカムの最初の発生時、死亡時（関心のあるアウトカムでない場合）、または指標日から30日後、のいずれか早い時点で打ち切られます。

主要アウトカムは、30日間の全原因入院、全原因救急受診、および全原因死亡の複合アウトカムです。

副次アウトカムには、主要複合アウトカムの構成要素：30日間の全原因入院、全原因救急受診、全原因入院または救急受診、および全原因死亡が含まれ、それぞれ別々に検討されます。

脆弱性骨折（股関節、大腿骨、上腕骨、手首/前腕、骨盤、脊椎）、転倒、低血圧または失神を伴う30日間の病院受診（入院または救急受診）の複合アウトカム。

心房細動/粗動、心室性不整脈/突然心臓死、およびその他の不整脈（ペースメーカー挿入、動悸、特定不能の頻脈、房室ブロック、上室性頻脈、その他の伝導障害、植込み型心臓除細動器を含む）を伴う30日間の病院受診（入院または救急受診）の複合アウトカム。

せん妄または脳症（見当識障害、一過性の意識変容、および認知機能に関連するその他の特定不能の症状や徴候）を伴う、または頭部の緊急コンピュータ断層撮影スキャンを受けた入院を伴う30日間の病院受診（入院または救急受診）の複合アウトカム。

*統計分析計画* カテゴリカル変数は頻度と割合として要約され、連続変数は適切に、標準偏差（SD）を伴う平均値または四分位範囲（IQR）を伴う中央値として要約されます。

ベースライン特性は、高用量群（>75-150 mg/日）と低用量群（25-75 mg/日）の間で標準化平均差（SMD）を用いて比較され、絶対SMDが10%を超える場合に意味のある不均衡と見なされます。

比較群のバランス調整：研究者は、傾向スコアに対する逆確率治療重み付け（IPTW）を用いて、高用量群（>75-150 mg/日）と低用量群（25-75 mg/日）の間で、トラゾドン使用の既知の予測因子を含むベースライン特性をバランス調整します。

傾向スコアは、すべてのベースライン特性を用いた多変量ロジスティック回帰モデルで生成されます。

治療群における平均治療効果（ATT）重みが使用され、低用量群の患者には（傾向スコア / [1 - 傾向スコア]）として計算された重みが割り当てられ、高用量群の患者には重み1が割り当てられます。 この方法により、参照群、すなわち高用量トラゾドン群と同様の測定ベースライン特性の分布を持つ低用量トラゾドン群の患者の重み付け疑似サンプルが生成されます。 ベースライン特性は、重み付け前と重み付け後のサンプルの両方で、群間で標準化差を用いて比較されます。

回帰分析：全原因入院、全原因救急部門受診、または全原因死亡の主要アウトカム複合指標を評価するために、研究者は修正ポアソン回帰分析を適用してリスク比（95% CI）を推定し、二項回帰を用いてリスク差（95% CI）を推定します。これには、低用量トラゾドン群を参照とした重み付けコホートを使用します。

副次分析：

研究者は、多重比較の調整を行わずに、すべての副次アウトカムに対して独立した検定を実施します。 各検定は独立して実施され、報告されます。 ベストプラクティスに従い、主要アウトカムはP値とともに提示され、研究者はすべての副次アウトカムを95%信頼区間を伴う点推定値で報告します。

副次分析：

研究者は、多重比較の調整を行わずに、すべての副次アウトカムに対して独立した検定を実施します。 各検定は独立して実施され、報告されます。 ベストプラクティスに従い、主要アウトカムはP値とともに提示され、研究者はすべての副次アウトカムを95%信頼区間を伴う点推定値で報告します。

追加分析：研究者は6つの追加分析を実施する計画です。

1. 効果測定値の修飾（EMM）：

   EMMのために、研究者はコホートをすべてのeGFRレベルに拡大し、それらを3群：eGFR≧60、45-<60、および<45 mL/min/1.73 m2に分類します。 高用量（>75-150 mg/日）と低用量（25-75 mg/日）のトラゾドン群間のベースライン特性は、すべての腎機能カテゴリを組み合わせて、次に3つのeGFRカテゴリ（≧60、45-<60、および<45 mL/min/1.73 m²）のそれぞれ内で、標準化差を用いて評価されます。

   高用量群と低用量トラゾドン群間のベースライン特性をさらにバランス調整するために、研究者は、すべてのeGFRカテゴリを組み合わせて、および3つのeGFRカテゴリのそれぞれ内での傾向スコアに基づいてIPTW法（上記で説明）を適用します。

   主要複合アウトカム（30日間の全原因入院、全原因救急受診、または全原因死亡の複合アウトカム）に対する絶対尺度でのEMMが、3つのベースラインeGFRカテゴリ間で検討されます。

   EMMは加法尺度と乗法尺度の両方で評価されます。

   加法相互作用については、研究者は二項回帰と恒等リンク関数を用いてリスク差を推定し、低用量および高用量トラゾドン群とeGFR層の間の交互作用項を含めます。

   乗法相互作用については、研究者は修正ポアソン回帰分析を用いてリスク比を推定し、低用量および高用量トラゾドン群とeGFR層の間の交互作用項を含めます。

2. 腎機能が低い高齢者におけるトラゾドンの安全性を検討する我々の関心は、高スループットコンピューティング分析に由来します。この分析では、研究者は700以上の集団ベースの新規使用者コホート研究を実行し、それぞれが腎機能の層（PMID: 38186562）にわたる74の急性（30日）アウトカムを比較しました。 この分析では、トラゾドンは非使用者と比較され、研究者は有害の兆候を発見し、これが現在の研究を実施するきっかけとなりました。 高スループット分析は、2008年1月1日から2020年3月1日までのオンタリオ州のデータを用いて実行されました。 結果を確認するために、重複がない場合、研究者は2020年3月1日以降にコホートを制限して分析を実行します。

   高用量（>75-150 mg/日）対低用量（25-75 mg/日）のトラゾドンと主要アウトカムとの関連が、2つの期間カテゴリ（高スループットコンピューティングの終了日までの期間と、高スループットコンピューティングの終了日以降の期間）で異なる（修飾される）かどうかを検討します。

   研究者は、重複しない期間、すなわち2020年3月1日以降に制限した分析を実施します。

3. 30日以内のすべてのアウトカムについてハザード比を計算し、介入が各アウトカムに時間の経過とともに及ぼす効果を示します。 研究者は、ハザード比の結果がリスク比と類似することを期待しています。 短期間の追跡期間ではハザード比とリスク比の差は最小限であるかもしれませんが、ハザード比は時間対イベント分析を考慮することで追加の洞察を提供します。
4. トラゾドン使用者（低用量と高用量を別々に）とトラゾドン非使用者を比較して、用量比較分析で観察されたリスクの大きさと方向を文脈化します。 この分析は新規使用者デザインに従い、傾向スコア重み付けを適用して、トラゾドン使用者と非使用者の間でベースライン特性をバランス調整します。
5. 研究者はE-value分析を実施して、測定された共変量を調整しながら、未測定交絡因子が処方薬と関心のあるアウトカムの両方と持つ必要がある最小の関連強度を、観察された関連を排除するために決定します。
6. 腎機能が低い患者（eGFR<45 mL/min/1.73 m²）の中で、研究者は事前に指定されたサブグループ分析を実施して、高用量（>75-150 mg/日）対低用量（25-75 mg/日）のトラゾドンと主要30日複合アウトカムとの関連が、臨床的に関連するサブグループ間で異なるかどうかを検討します。 サブグループは、ベースラインeGFRカテゴリ（<45-30および<30 mL/min/1.73 m²）、ベースラインオピオイド使用、ベースラインベンゾジアゼピン使用、長期療養施設居住、うつ病、および認知症によって定義されます。 効果測定値の修飾は、重み付け回帰モデルにおける交互作用項を用いて、加法尺度と乗法尺度の両方で評価されます。

*オンタリオ州とアルバータ州からのアウトカム結果の結合* このアプローチは、研究者がアルバータ州で分析を実施する場合にのみ使用されます。プライバシー保護方法：研究者は、Shu et al. (2025)によって記述されたプライバシー制約のために個人レベルデータを共有できない多施設研究において、リスク比を推定するためのプライバシー保護コックスベースのアプローチを使用する計画です。 提案された方法では、各州から研究チームへの要約レベルの出力の単一の転送のみが必要です。 これは、結合された個人レベルデータからの対応する対数二項回帰と同一の結果を生成します。 この方法は、生存アウトカムに対するリスクセット表アプローチを適応し、層別化された州固有のベースラインリスクを仮定し、傾向スコアマッチングや重み付けなどの交絡軽減戦略を各州で個別に実施できるようにすることで開発されました。 各州は、その個人レベルデータを使用してこれらの要約表を独立して計算します。 アルバータ州で生成された要約レベルのリスクセット表は、調整サイトのアナリストへの単一のデータ転送で共有され、そこで結合されたリスク比と95%信頼区間を推定するために使用されます。 これにより、データプライバシーを維持し、規制遵守を順守しながら、堅牢で一貫した分析が可能になります。 個人の特定の可能性を最小限に抑えるためのプライバシー規制に準拠するために、すべての原稿において、5人以下の参加者の場合、個人数は抑制されます（≦5として報告）。 すべてのチームメンバーは、必要なデータ機密保持およびデータ使用契約に署名します。