Trazodone et le risque d'événements indésirables graves

*Résumé*

Contexte :

La trazodone est un antidépresseur triazolopyridine classé comme antagoniste et inhibiteur de la recapture de la sérotonine. Elle antagonise les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A et 5-HT2C, inhibe faiblement la recapture de la sérotonine, et antagonise également les récepteurs α-1-adrénergiques et histaminergiques. La Food and Drug Administration des États-Unis a approuvé la trazodone pour le traitement du trouble dépressif majeur, et elle est couramment prescrite hors AMM pour l'insomnie, en particulier chez les personnes âgées.

La trazodone est métabolisée par le foie et excrétée par les reins sous forme de métabolite inactif. Chez les patients ayant une fonction rénale faible, en particulier les personnes âgées, la trazodone peut s'accumuler et augmenter le risque d'événements indésirables graves.

La mesure la plus courante pour évaluer la fonction rénale dans les soins cliniques de routine est le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe), exprimé dans les rapports de laboratoire en mL/min/1,73 m². Un DFGe normal est >90 mL/min/1,73 m², et une valeur <45 mL/min/1,73 m² est considérée comme faible.

Les références de prescription, les monographies de produits et autres sources standard ne fournissent pas de recommandations de dose quotidienne pour la trazodone chez les patients ayant une fonction rénale faible. Par conséquent, la trazodone est souvent initiée à des doses standard dans cette population. Cependant, la trazodone n'a pas été bien étudiée chez les patients ayant une fonction rénale faible.

Les investigateurs visent à mener une étude de cohorte basée sur la population chez des personnes âgées ayant une fonction rénale faible en Ontario, comparant le risque d'événements indésirables graves parmi celles initiant une dose plus élevée (>75-150 mg/jour) versus une dose plus faible (25-75 mg/jour) de trazodone en ambulatoire.

Méthodes :

Dans cette étude de cohorte rétrospective basée sur la population, les participants éligibles incluront des personnes âgées (≥66 ans) avec un DFGe <45 mL/min/1,73 m² (ne recevant pas de dialyse ou n'ayant pas d'antécédent de transplantation rénale) de l'Ontario à qui a été dispensée une nouvelle prescription ambulatoire de trazodone orale (25-150 mg/jour) avec une durée de traitement de ≥5 jours. En Ontario, le recrutement aura lieu entre le 1er janvier 2008 et le 1er mars 2025. Sur la base de la dose quotidienne prescrite, les individus seront divisés en deux groupes : dose faible (25-75 mg/jour) et dose élevée (>75-150 mg/jour). Une pondération par score de propension sera utilisée pour garantir que les deux groupes sont bien équilibrés sur un ensemble complet de caractéristiques de base mesurées.

Le critère de jugement principal sera un critère composite à 30 jours d'hospitalisation toutes causes confondues, de visite aux urgences et de mortalité.

*Contexte* La trazodone est couramment utilisée pour la prise en charge de l'insomnie chez les personnes âgées ayant une fonction rénale faible, à des doses quotidiennes variables allant de 25 à 150 mg/jour. Les événements indésirables graves liés à la trazodone rapportés dans les rapports de cas uniques incluent l'arrêt respiratoire, le coma, les arythmies, l'hypotension, le délire et les symptômes extrapyramidaux. Globalement, les données de sécurité pour la trazodone chez les patients ayant une fonction rénale faible sont très limitées, soulignant la nécessité d'une étude de sécurité médicamenteuse basée sur la population pour évaluer son profil de sécurité en vie réelle dans cette population et éclairer de meilleurs soins aux patients.

Comprendre les risques d'initier des doses plus élevées versus plus faibles de trazodone chez les personnes âgées ayant une fonction rénale faible peut être utilisé pour guider une prescription sûre et de meilleurs résultats dans cette population.

*Objectifs* Existe-t-il un risque plus élevé à 30 jours d'un critère composite d'hospitalisation toutes causes confondues, ou de visite aux urgences toutes causes confondues, ou de mortalité toutes causes confondues chez les personnes âgées ayant une fonction rénale faible (un DFGe <45 mL/min par 1,73 m² mais ne recevant pas de dialyse ou n'ayant pas d'antécédent de transplantation rénale) qui initient une dose élevée (>75-150 mg/jour) versus une dose faible (25-75 mg/jour) de trazodone en ambulatoire ?

*Schéma de l'étude et cadre* Les investigateurs proposent une étude de cohorte rétrospective basée sur la population utilisant des données administratives de santé liées de l'Ontario. Si la cohorte ontarienne est trop petite pour générer des estimations fiables, les investigateurs renforceront l'étude en réalisant une analyse utilisant les données administratives de santé de l'Alberta.

Les données seront sourcées de l'ICES (ices.on.ca). Il offre des données individuelles sécurisées et chiffrées pour les résidents de l'Ontario, tous avec un accès universel aux services hospitaliers et médicaux dans le cadre d'un système de santé à payeur unique financé par le gouvernement. L'utilisation des données dans cette étude est autorisée en vertu de l'article 45 de la Loi sur la protection des renseignements personnels sur la santé de l'Ontario, qui ne nécessite pas d'examen par un comité d'éthique de la recherche. Les informations nécessaires pour analyser les critères de jugement principaux sont disponibles dans des bases de données spécifiques au sein du système ICES : les données sur les hospitalisations toutes causes confondues sont disponibles dans la Base de données sur les congés des patients de l'Institut canadien d'information sur la santé, les visites aux urgences dans le Système national d'information sur les soins ambulatoires, et la mortalité dans la Base de données sur les personnes inscrites.

Si les investigateurs procèdent à la réalisation de l'étude en Alberta et combinent les résultats avec l'Ontario, les données de l'Alberta seront accessibles via le Alberta Kidney Disease Network (AKDN), cet ensemble de données se termine vers 2021.

Les investigateurs enregistrent publiquement le protocole de l'étude et documentent la description, la conception et l'analyse statistique avant de réaliser les analyses des critères de jugement. Les résultats de cette étude seront rapportés en adhérant aux lignes directrices de rapport RECORD.

*Population de l'étude* Les investigateurs incluront toutes les personnes âgées (≥66 ans) avec un DFGe <45 mL/min par 1,73 m² (ne recevant pas de dialyse ou n'ayant pas d'antécédent de transplantation rénale) qui ont reçu une nouvelle prescription ambulatoire de trazodone orale avec une dose initiale entre 25 et 150 mg/jour et une durée de traitement de ≥5 jours. La date de dispensation de la prescription servira de date index, et seule la première prescription éligible sera incluse pour garantir une entrée unique dans la cohorte, et chaque individu ne peut entrer dans la cohorte qu'une seule fois.

*Caractéristiques de base* Les dossiers de santé, les fichiers de recensement, les registres de sortie d'hôpital, les données de laboratoire et les réclamations des médecins fourniront les variables de base, y compris les caractéristiques démographiques (telles que l'âge, le sexe, le milieu rural, le quintile de revenu du quartier), les comorbidités et l'utilisation de médicaments. Les comorbidités de base et l'utilisation des soins de santé seront évaluées en utilisant des périodes de rétrospection de 5 ans et 1 an à partir de la date index. L'utilisation de médicaments de base sera évaluée dans les 120 jours précédant la date index.

*Critères de jugement* Le temps d'observation des participants sera censuré au moment de la première occurrence du critère de jugement d'intérêt, du décès (si ce n'est pas le critère de jugement d'intérêt), ou 30 jours après la date index, selon la première éventualité.

Le critère de jugement principal est un critère composite à 30 jours d'hospitalisation toutes causes confondues, de visite aux urgences toutes causes confondues et de mortalité toutes causes confondues.

Les critères de jugement secondaires incluront les composantes du critère composite principal : hospitalisation toutes causes confondues à 30 jours, visite aux urgences toutes causes confondues à 30 jours, hospitalisation ou visite aux urgences toutes causes confondues à 30 jours, et mortalité toutes causes confondues à 30 jours, chacune examinée séparément.

Critère composite à 30 jours d'un contact hospitalier (admission à l'hôpital ou visite aux urgences) avec fracture de fragilité (hanche, fémur, humérus, poignet/avant-bras, bassin et colonne vertébrale), chutes, hypotension ou syncope.

Contact hospitalier (admission à l'hôpital ou visite aux urgences) à 30 jours composite de fibrillation/fluctuation auriculaire, arythmie ventriculaire/mort subite cardiaque et autres arythmies (y compris l'insertion d'un stimulateur cardiaque, palpitations, tachycardie non spécifiée, bloc auriculo-ventriculaire, tachycardie supraventriculaire, autres troubles de la conduction, défibrillateur cardiaque implantable).

Critère composite à 30 jours d'un contact hospitalier (admission à l'hôpital ou visite aux urgences) avec délire ou encéphalopathie (désorientation, altération transitoire de la conscience et autres symptômes et signes non spécifiés impliquant la fonction cognitive) ou admission à l'hôpital avec réception d'une tomodensitométrie urgente de la tête.

*Plan d'analyse statistique* Les variables catégorielles seront résumées en fréquences et proportions, tandis que les variables continues seront résumées en moyennes avec écarts types (ET) ou médianes avec intervalles interquartiles (IIQ), selon le cas.

Les caractéristiques de base seront comparées entre les groupes dose élevée (>75-150 mg/jour) et dose faible (25-75 mg/jour) en utilisant les différences moyennes standardisées (DMS), avec une DMS absolue supérieure à 10 % considérée comme indicative d'un déséquilibre significatif.

Équilibrer le groupe comparateur : Les investigateurs utiliseront l'inverse de la probabilité de traitement pondérée (IPTW) sur le score de propension pour équilibrer les caractéristiques de base entre les groupes dose élevée (>75-150 mg/jour) et dose faible (25-75 mg/jour), y compris les prédicteurs connus de l'utilisation de la trazodone.

Les scores de propension seront générés en utilisant un modèle de régression logistique multivariée avec toutes les caractéristiques de base.

Les poids de l'effet moyen du traitement chez les traités (ATT) seront utilisés, où les patients du groupe dose faible se verront attribuer des poids calculés comme (score de propension / [1 - score de propension]) et les patients du groupe dose élevée recevront un poids de 1. Cette méthode produira un pseudo-échantillon pondéré de patients dans le groupe de référence, c'est-à-dire la trazodone à faible dose avec une distribution similaire des caractéristiques de base mesurées que le groupe trazodone à dose élevée. Les caractéristiques de base seront comparées entre les groupes en utilisant les différences standardisées dans les échantillons non pondérés et pondérés.

Analyse de régression : Pour évaluer le critère de jugement composite principal de l'hospitalisation toutes causes confondues, de la visite aux urgences toutes causes confondues ou de la mortalité toutes causes confondues, les investigateurs appliqueront une analyse de régression de Poisson modifiée pour estimer le risque relatif (IC à 95 %) et une régression binomiale pour estimer la différence de risque (IC à 95 %) en utilisant la cohorte pondérée, avec le groupe trazodone à faible dose comme référence.

Analyses secondaires :

Les investigateurs réaliseront des tests indépendants pour tous les critères de jugement secondaires sans ajustement pour les comparaisons multiples. Chaque test sera réalisé et rapporté indépendamment. Conformément aux meilleures pratiques, le critère de jugement principal sera présenté avec sa valeur P, et les investigateurs rapporteront tous les critères de jugement secondaires en utilisant des estimations ponctuelles avec des intervalles de confiance à 95 %.

Analyses secondaires :

Les investigateurs réaliseront des tests indépendants pour tous les critères de jugement secondaires sans ajustement pour les comparaisons multiples. Chaque test sera réalisé et rapporté indépendamment. Conformément aux meilleures pratiques, le critère de jugement principal sera présenté avec sa valeur P, et les investigateurs rapporteront tous les critères de jugement secondaires en utilisant des estimations ponctuelles avec des intervalles de confiance à 95 %.

Analyses supplémentaires : Les investigateurs prévoient de réaliser six analyses supplémentaires.

1. Modification de la mesure d'effet (MME) :

   Pour la MME, les investigateurs étendront notre cohorte à tous les niveaux de DFGe et les catégoriseront en trois groupes : DFGe ≥60, 45-<60, et <45 mL/min/1,73 m². Les caractéristiques de base entre les groupes trazodone à dose élevée (>75-150 mg/jour) et à dose faible (25-75 mg/jour) seront évaluées en utilisant les différences standardisées pour toutes les catégories de fonction rénale combinées, puis au sein de chacune des trois catégories de DFGe (≥60, 45-<60, et <45 mL/min/1,73 m²).

   Pour équilibrer davantage les caractéristiques de base entre les groupes trazodone à dose élevée et à dose faible, les investigateurs appliqueront la méthode IPTW (décrite ci-dessus), basée sur les scores de propension pour toutes les catégories de DFGe combinées et au sein de chacune des trois catégories de DFGe.

   La MME sur l'échelle absolue pour le critère composite principal (critère composite à 30 jours d'hospitalisation toutes causes confondues, visite aux urgences toutes causes confondues ou mortalité toutes causes confondues) sera examinée à travers trois catégories de DFGe de base.

   La MME sera évaluée sur les échelles additive et multiplicative.

   Pour l'interaction additive, les investigateurs utiliseront une régression binomiale avec un lien identité pour estimer les différences de risque, incluant un terme d'interaction entre les groupes trazodone à faible dose et à dose élevée et les strates de DFGe.

   Pour l'interaction multiplicative, les investigateurs utiliseront une analyse de régression de Poisson modifiée pour estimer les risques relatifs, incluant un terme d'interaction entre les groupes trazodone à faible dose et à dose élevée et les strates de DFGe.

2. Notre intérêt pour examiner la sécurité de la trazodone chez les personnes âgées ayant une fonction rénale faible découle d'une analyse par calcul haute performance dans laquelle les investigateurs ont exécuté 700+ études de cohorte basées sur la population, de nouveaux utilisateurs, chacune comparant 74 critères de jugement aigus (30 jours) à travers des strates de fonction rénale (PMID : 38186562). Dans cette analyse, la trazodone a été comparée à des non-utilisateurs ; les investigateurs ont trouvé des signes de nocivité, nous incitant à entreprendre l'étude actuelle. L'analyse haute performance a été réalisée en utilisant les données de l'Ontario du 1er janvier 2008 au 1er mars 2020. Pour confirmer les résultats, lorsqu'il n'y a pas de chevauchement, les investigateurs réaliseront notre analyse en restreignant la cohorte après le 1er mars 2020.

   Examiner si l'association entre la trazodone à dose élevée (>75-150 mg/jour) versus à dose faible (25-75 mg/jour) et le critère de jugement principal est différente (modifiée) dans 2 catégories de période (la période avant la date de fin du calcul haute performance, et la période après la date de fin du calcul haute performance).

   Les investigateurs réaliseront une analyse restreinte à la période de non-chevauchement, c'est-à-dire après le 1er mars 2020.

3. Calculer le rapport de risque instantané pour tous les critères de jugement dans les 30 jours, illustrant l'effet de l'intervention sur chaque critère de jugement au fil du temps. Les investigateurs s'attendent à des résultats de rapports de risque instantané similaires aux risques relatifs. Bien que la différence entre les rapports de risque instantané et les risques relatifs puisse être minime sur une courte période de suivi, le rapport de risque instantané offre un aperçu supplémentaire en tenant compte de l'analyse du temps jusqu'à l'événement.
4. Comparer les utilisateurs de trazodone (dose faible et dose élevée séparément) avec les non-utilisateurs de trazodone pour contextualiser l'amplitude et la direction du risque observé dans l'analyse de comparaison de dose. Cette analyse suivra un schéma de nouveaux utilisateurs et appliquera une pondération par score de propension pour équilibrer les caractéristiques de base entre les utilisateurs et les non-utilisateurs de trazodone.
5. Les investigateurs réaliseront des analyses de valeur E pour déterminer la force d'association minimale qu'un facteur de confusion non mesuré devrait avoir à la fois avec le médicament prescrit et le critère de jugement d'intérêt (tout en ajustant pour les covariables mesurées) pour éliminer l'association observée.
6. Parmi les patients ayant une fonction rénale faible (DFGe <45 mL/min/1,73 m²), les investigateurs réaliseront des analyses de sous-groupes prédéfinies pour examiner si l'association entre la trazodone à dose élevée (>75-150 mg/jour) versus à dose faible (25-75 mg/jour) et le critère composite principal à 30 jours diffère à travers des sous-groupes cliniquement pertinents. Les sous-groupes seront définis par la catégorie de DFGe de base (<45-30 et <30 mL/min/1,73 m²), l'utilisation d'opioïdes de base, l'utilisation de benzodiazépines de base, la résidence en établissement de soins de longue durée, la dépression et la démence. La modification de la mesure d'effet sera évaluée sur les échelles additive et multiplicative en utilisant des termes d'interaction dans les modèles de régression pondérés.

*Combinaison des résultats des critères de jugement de l'Ontario et de l'Alberta* Cette approche ne sera utilisée que si les investigateurs procèdent à la réalisation de l'analyse en Alberta. Méthodes préservant la confidentialité : Les investigateurs prévoient d'utiliser une approche basée sur Cox préservant la confidentialité pour estimer les risques relatifs pour les études multisites où les données individuelles ne peuvent pas être partagées en raison de contraintes de confidentialité décrites par Shu et al. (2025). La méthode proposée ne nécessite qu'un seul transfert de sorties de niveau résumé de chaque province à l'équipe de recherche. Elle produit des résultats identiques à ceux d'une régression log-binomiale correspondante avec des données individuelles combinées. La méthode a été développée en adaptant l'approche de la table des risques pour les critères de jugement de survie, en supposant des risques de base spécifiques à la province stratifiés, et en permettant que des stratégies d'atténuation de la confusion telles que l'appariement ou la pondération par score de propension soient réalisées individuellement dans chaque province. Chaque province calculera indépendamment ces tables de résumé en utilisant ses données individuelles. Les tables de résumé de niveau des risques générées en Alberta seront partagées dans un seul transfert de données à l'analyste du site coordinateur, où elles seront utilisées pour estimer les risques relatifs combinés et les intervalles de confiance à 95 %. Cela permettra une analyse robuste et cohérente tout en préservant la confidentialité des données et en respectant la conformité réglementaire. Pour se conformer aux réglementations de confidentialité visant à minimiser les chances d'identification de tout individu, dans tous les manuscrits, les nombres d'individus sont supprimés dans le cas de 5 participants ou moins (rapportés comme ≤5). Tous les membres de l'équipe signeront tout accord de confidentialité des données et d'utilisation des données requis.