트라조돈과 심각한 이상반응의 위험

*요약*

배경:

트라조돈은 세로토닌 길항제 및 재흡수 억제제로 분류되는 트리아졸로피리딘 계열 항우울제입니다. 이 약물은 세로토닌 5-HT2A 및 5-HT2C 수용체를 길항하고, 세로토닌 재흡수를 약하게 억제하며, 또한 α-1-아드레날린성 및 히스타민성 수용체를 길항합니다. 미국 식품의약국은 트라조돈을 주요 우울 장애 치료용으로 승인하였으며, 특히 노인에서 불면증 치료를 위해 적응증 외 처방으로 흔히 사용됩니다.

트라조돈은 간에서 대사되어 비활성 대사체로 신장을 통해 배설됩니다. 신기능이 낮은 환자, 특히 노인에서는 트라조돈이 축적되어 심각한 이상반응 발생 위험이 증가할 수 있습니다.

일상 임상 진료에서 신기능을 평가하는 가장 일반적인 측정치는 추정 사구체여과율(eGFR)로, 검사 보고서에서 mL/min/1.73 m2로 표시됩니다. 정상 eGFR은 >90 mL/min/1.73 m2이며, <45 mL/min/1.73 m2 값은 낮은 것으로 간주됩니다.

처방 참고 자료, 제품 모노그래프 및 기타 표준 자료는 신기능이 낮은 환자에서 트라조돈의 일일 용량 권장사항을 제공하지 않습니다. 결과적으로 이 집단에서는 트라조돈이 표준 용량으로 시작되는 경우가 많습니다. 그러나 신기능이 낮은 환자에서 트라조돈은 잘 연구되지 않았습니다.

연구자들은 온타리오주의 신기능이 낮은 노인을 대상으로 한 인구 기반 코호트 연구를 수행하여, 외래 환경에서 더 높은 용량(>75-150 mg/일) 대 더 낮은 용량(25-75 mg/일)의 트라조돈을 시작하는 환자들 간의 심각한 이상반응 위험을 비교하는 것을 목표로 합니다.

방법:

이 인구 기반 후향적 코호트 연구에서 적격 참가자는 온타리오주 출신으로 eGFR <45 mL/min/1.73 m²(투석을 받지 않거나 신장 이식 병력이 없음)인 노인(≥66세)으로, 경구 트라조돈(25-150 mg/일)의 새로운 외래 처방전을 5일 이상 공급받은 환자를 포함합니다. 온타리오주에서는 2008년 1월 1일부터 2025년 3월 1일 사이에 대상자를 모집할 것입니다. 처방된 일일 용량에 따라 개인은 저용량군(25-75 mg/일)과 고용량군(>75-150 mg/일)의 두 그룹으로 나뉩니다. 두 그룹이 측정된 기저 특성의 포괄적인 집합에서 균형을 이루도록 하기 위해 성향 점수 가중치를 사용할 것입니다.

주요 결과는 30일 이내의 전원인 병원 입원, 응급실 방문 및 사망률의 복합 지표가 될 것입니다.

*배경* 트라조돈은 신기능이 낮은 노인에서 불면증 관리에 일일 25~150 mg 범위의 다양한 용량으로 흔히 사용됩니다. 단일 환자 사례 보고서에 보고된 트라조돈 관련 심각한 이상반응으로는 호흡 정지, 혼수, 부정맥, 저혈압, 섬망 및 추체외로 증상이 포함됩니다. 전반적으로, 신기능이 낮은 환자에서 트라조돈의 안전성 데이터는 매우 제한적이며, 이 집단에서 실제 안전성 프로필을 평가하고 더 나은 환자 치료를 알리기 위한 인구 기반 약물 안전성 연구의 필요성을 강조합니다.

신기능이 낮은 노인에서 더 높은 용량 대 더 낮은 용량의 트라조돈을 시작할 때의 위험을 이해하는 것은 이 집단에서 안전한 처방과 더 나은 결과를 안내하는 데 사용될 수 있습니다.

*목적* 외래 환경에서 고용량(>75-150 mg/일) 대 저용량(25-75 mg/일) 트라조돈을 시작하는 신기능이 낮은 노인(eGFR <45 mL/min/1.73 m²이지만 투석을 받지 않거나 신장 이식 병력이 없음) 중에서 30일 이내 전원인 병원 입원, 또는 전원인 응급실 방문, 또는 전원인 사망률의 복합 결과 위험이 더 높은가?

*연구 설계 및 환경* 연구자들은 온타리오주의 연결된 행정 건강 데이터를 사용한 인구 기반 후향적 코호트 연구를 제안합니다. 온타리오 코호트가 신뢰할 수 있는 추정치를 생성하기에 작은 경우, 연구자들은 앨버타주의 건강 행정 데이터를 사용한 분석을 수행하여 연구를 보강할 것입니다.

데이터는 ICES(ices.on.ca)에서 조달될 것입니다. 이는 온타리오 거주자에 대한 안전하고 암호화된 개인 수준 데이터를 제공하며, 모두 정부 자금 지원 단일 지불자 의료 시스템 하에서 병원 및 의사 서비스에 보편적 접근권을 가지고 있습니다. 이 연구에서 데이터 사용은 연구 윤리 위원회의 검토를 요구하지 않는 온타리오주의 개인 건강 정보 보호법 제45조에 따라 승인되었습니다. 주요 결과를 분석하는 데 필요한 정보는 ICES 시스템 내 특정 데이터베이스에서 이용 가능합니다: 전원인 병원 입원에 대한 데이터는 캐나다 보건정보연구소 퇴원요약 데이터베이스에서, 응급실 방문은 국가 외래 진료 보고 시스템에서, 사망률은 등록 인구 데이터베이스에서 이용 가능합니다.

연구자들이 앨버타주에서 연구를 수행하고 결과를 온타리오와 결합하는 경우, 앨버타 데이터는 앨버타 신장질환 네트워크(AKDN)를 통해 접근되며, 이 데이터셋은 ~2021년에 종료됩니다.

연구자들은 결과 분석을 수행하기 전에 연구 프로토콜을 공개 등록하고 연구 설명, 설계 및 통계 분석을 문서화하고 있습니다. 이 연구의 결과는 RECORD 보고 지침을 준수하여 보고될 것입니다.

*연구 대상* 연구자들은 eGFR <45 mL/min/1.73 m²(투석을 받지 않거나 신장 이식 병력이 없음)이고, 초기 용량이 25~150 mg/일이며 5일 이상 공급된 경구 트라조돈의 새로운 외래 처방전을 받은 모든 노인(≥66세)을 포함할 것입니다. 처방전의 조제 날짜가 색인 날짜 역할을 하며, 고유한 코호트 진입을 보장하기 위해 첫 번째 적격 처방전만 포함되며, 각 개인은 코호트에 한 번만 진입할 수 있습니다.

*기저 특성* 건강 기록, 인구 조사 파일, 병원 퇴원 기록, 검사실 데이터 및 의사 청구 자료는 인구통계학적 특성(연령, 성별, 시골 지역 여부, 이웃 소득 오분위수 등), 동반 질환 및 약물 사용을 포함한 기저 변수를 제공할 것입니다. 기저 동반 질환 및 의료 이용은 색인 날짜로부터 5년 및 1년의 회고 기간을 사용하여 평가될 것입니다. 기저 약물 사용은 색인 날짜 이전 120일 이내에 평가될 것입니다.

*결과* 참가자 관찰 시간은 관심 결과의 첫 발생 시점, 사망(관심 결과가 아닌 경우), 또는 색인 날짜로부터 30일 후 중 먼저 도래하는 시점에서 중도 절단될 것입니다.

주요 결과는 30일 이내의 전원인 병원 입원, 전원인 응급실 방문 및 전원인 사망률의 복합 결과입니다.

2차 결과는 주 복합 결과의 구성 요소를 포함합니다: 30일 이내 전원인 병원 입원, 전원인 응급실 방문, 전원인 병원 입원 또는 응급실 방문, 및 전원인 사망률로, 각각 별도로 검토됩니다.

취약성 골절(고관절, 대퇴골, 상완골, 손목/전완골, 골반 및 척추), 낙상, 저혈압 또는 실신과 관련된 병원 방문(병원 입원 또는 응급실 방문)의 30일 복합 결과.

심방세동/조동, 심실 부정맥/돌연 심장사 및 기타 부정맥(페이스메이커 삽입, 두근거림, 상세불명 빈맥, 방실 차단, 심실상성 빈맥, 기타 전도 장애, 삽입형 심장 제세동기 포함)의 병원 방문(병원 입원 또는 응급실 방문) 30일 복합 결과.

섬망 또는 뇌병증(지남력 장애, 일시적 의식 변화 및 인지 기능 관련 기타 상세불명 증상 및 징후) 또는 긴급 두부 전산화단층촬영을 받은 병원 입원과 관련된 병원 방문(병원 입원 또는 응급실 방문)의 30일 복합 결과.

*통계 분석 계획* 범주형 변수는 빈도 및 비율로 요약되고, 연속 변수는 적절하게 평균과 표준편차(SD) 또는 중앙값과 사분위 범위(IQR)로 요약될 것입니다.

기저 특성은 고용량군(>75-150 mg/일)과 저용량군(25-75 mg/일) 간에 표준화 평균 차이(SMD)를 사용하여 비교될 것이며, 절대 SMD가 10%를 초과하는 경우 의미 있는 불균형으로 간주됩니다.

비교군 균형 맞추기: 연구자들은 고용량군(>75-150 mg/일)과 저용량군(25-75 mg/일) 간의 기저 특성, 트라조돈 사용의 알려진 예측인자를 포함하여 균형을 맞추기 위해 성향 점수에 대한 치료 역확률 가중치(IPTW)를 사용할 것입니다.

성향 점수는 모든 기저 특성을 포함한 다변량 로지스틱 회귀 모델을 사용하여 생성될 것입니다.

치료받은 집단에서의 평균 치료 효과(ATT) 가중치가 사용될 것이며, 저용량군 환자에게는 (성향 점수 / [1 - 성향 점수])로 계산된 가중치가 할당되고, 고용량군 환자에게는 1의 가중치가 부여될 것입니다. 이 방법은 참조군, 즉 고용량 트라조돈 군과 유사한 측정된 기저 특성 분포를 가진 저용량 트라조돈 환자의 가중된 유사 표본을 생성할 것입니다. 기저 특성은 가중되지 않은 표본과 가중된 표본 모두에서 그룹 간에 표준화 차이를 사용하여 비교될 것입니다.

회귀 분석: 전원인 병원 입원, 전원인 응급실 방문 또는 전원인 사망률의 주 결과 복합 측정치를 평가하기 위해, 연구자들은 수정된 푸아송 회귀 분석을 적용하여 위험비(95% 신뢰구간)를 추정하고, 이항 회귀를 사용하여 가중 코호트에서 위험 차이(95% 신뢰구간)를 추정할 것이며, 저용량 트라조돈 군을 참조군으로 사용합니다.

2차 분석:

연구자들은 다중 비교를 조정하지 않고 모든 2차 결과에 대한 독립적 검정을 수행할 것입니다. 각 검정은 독립적으로 수행되고 보고될 것입니다. 모범 사례에 따라, 주 결과는 P-값과 함께 제시될 것이며, 연구자들은 모든 2차 결과를 95% 신뢰구간과 함께 점 추정치를 사용하여 보고할 것입니다.

2차 분석:

연구자들은 다중 비교를 조정하지 않고 모든 2차 결과에 대한 독립적 검정을 수행할 것입니다. 각 검정은 독립적으로 수행되고 보고될 것입니다. 모범 사례에 따라, 주 결과는 P-값과 함께 제시될 것이며, 연구자들은 모든 2차 결과를 95% 신뢰구간과 함께 점 추정치를 사용하여 보고할 것입니다.

추가 분석: 연구자들은 여섯 가지 추가 분석을 수행할 계획입니다.

1. 효과 측정 수정(EMM):

   EMM을 위해, 연구자들은 코호트를 모든 eGFR 수준으로 확장하고 세 그룹으로 분류할 것입니다: eGFR ≥60, 45-<60, 및 <45 mL/min/1.73 m2. 고용량(>75-150 mg/일)과 저용량(25-75 mg/일) 트라조돈 군 간의 기저 특성은 모든 신기능 범주를 결합한 후, 세 eGFR 범주(≥60, 45-<60, 및 <45 mL/min/1.73 m²) 각각 내에서 표준화 차이를 사용하여 평가될 것입니다.

   고용량과 저용량 트라조돈 군 간의 기저 특성을 더 균형 있게 하기 위해, 연구자들은 모든 eGFR 범주를 결합한 후, 세 eGFR 범주 각각 내에서 성향 점수를 기반으로 IPTW 방법(위에서 설명)을 적용할 것입니다.

   주 복합 결과(30일 이내 전원인 병원 입원, 전원인 응급실 방문 또는 전원인 사망률의 복합 결과)에 대한 절대 척도에서의 EMM은 세 기저 eGFR 범주에 걸쳐 검토될 것입니다.

   EMM은 가법적 및 승법적 척도 모두에서 평가될 것입니다.

   가법적 상호작용의 경우, 연구자들은 저용량 및 고용량 트라조돈 군과 eGFR 층화 간의 상호작용 항을 포함하는 항등 연결 함수를 사용한 이항 회귀를 사용하여 위험 차이를 추정할 것입니다.

   승법적 상호작용의 경우, 연구자들은 저용량 및 고용량 트라조돈 군과 eGFR 층화 간의 상호작용 항을 포함하는 수정된 푸아송 회귀 분석을 사용하여 위험비를 추정할 것입니다.

2. 신기능이 낮은 노인에서 트라조돈의 안전성을 검토하는 우리의 관심은 연구자들이 700개 이상의 인구 기반, 신규 사용자 코호트 연구를 실행한 고처리량 컴퓨팅 분석에서 비롯되었으며, 각 연구는 신기능 층화(PMID: 38186562)에 걸쳐 74가지 급성(30일) 결과를 비교했습니다. 이 분석에서 트라조돈은 비사용자와 비교되었으며, 연구자들은 해로운 징후를 발견하여 현재 연구를 수행하게 되었습니다. 고처리량 분석은 2008년 1월 1일부터 2020년 3월 1일까지의 온타리오 데이터를 사용하여 실행되었습니다. 결과를 확인하기 위해, 중복이 없는 경우, 연구자들은 2020년 3월 1일 이후로 코호트를 제한하여 분석을 실행할 것입니다.

   고용량(>75-150 mg/일) 대 저용량(25-75 mg/일) 트라조돈과 주 결과 간의 연관성이 2개의 기간 범주(고처리량 컴퓨팅 종료일 이전 기간 및 고처리량 컴퓨팅 종료일 이후 기간)에서 다른지(수정되는지) 검토합니다.

   연구자들은 중복되지 않는 기간, 즉 2020년 3월 1일 이후로 제한된 분석을 수행할 것입니다.

3. 30일 이내 모든 결과에 대한 위험비를 계산하여, 시간에 따른 중재의 각 결과에 대한 효과를 설명합니다. 연구자들은 위험비와 유사한 위험비 결과를 기대합니다. 짧은 추적 기간 동안 위험비와 위험비 간의 차이는 최소화될 수 있지만, 위험비는 시간-대-사건 분석을 고려함으로써 추가적인 통찰력을 제공합니다.
4. 트라조돈 사용자(저용량 및 고용량 별도)를 트라조돈 비사용자와 비교하여 용량 비교 분석에서 관찰된 위험의 크기와 방향을 맥락화합니다. 이 분석은 신규 사용자 설계를 따르고, 트라조돈 사용자와 비사용자 간의 기저 특성 균형을 맞추기 위해 성향 점수 가중치를 적용할 것입니다.
5. 연구자들은 관찰된 연관성을 없애기 위해 측정되지 않은 교란변수가 처방 약물과 관심 결과 모두와 가져야 할 최소 연관성 강도를 결정하기 위해 E-값 분석을 수행할 것입니다(측정된 공변량을 조정하면서).
6. 신기능이 낮은 환자(eGFR <45 mL/min/1.73 m²) 중에서, 연구자들은 고용량(>75-150 mg/일) 대 저용량(25-75 mg/일) 트라조돈과 주 30일 복합 결과 간의 연관성이 임상적으로 관련 있는 하위군에서 다른지 검토하기 위해 사전 지정된 하위군 분석을 수행할 것입니다. 하위군은 기저 eGFR 범주(<45-30 및 <30 mL/min/1.73 m²), 기저 아편유사제 사용, 기저 벤조디아제핀 사용, 장기 요양 시설 거주, 우울증 및 치매에 의해 정의될 것입니다. 효과 측정 수정은 가중 회귀 모델에서 상호작용 항을 사용하여 가법적 및 승법적 척도 모두에서 평가될 것입니다.

*온타리오와 앨버타의 결과 결합* 이 접근 방식은 연구자들이 앨버타주에서 분석을 수행하는 경우에만 사용될 것입니다.개인정보 보호 방법:연구자들은 개인 수준 데이터가 개인정보 보호 제약으로 인해 공유될 수 없는 다기관 연구에서 위험비를 추정하기 위한 개인정보 보호 콕스 기반 접근법을 사용할 계획입니다(Shu 외, 2025년). 제안된 방법은 각 주에서 연구팀으로 요약 수준 출력물의 단일 전송만을 요구합니다. 이는 결합된 개인 수준 데이터에 해당하는 로그-이항 회귀의 결과와 동일한 결과를 생성합니다. 이 방법은 생존 결과에 대한 위험 집합표 접근법을 적용하고, 층화된 주별 기저 위험을 가정하며, 성향 점수 매칭 또는 가중치와 같은 교란 완화 전략이 각 주에서 개별적으로 수행되도록 허용함으로써 개발되었습니다. 각 주는 개별 수준 데이터를 사용하여 이러한 요약표를 독립적으로 계산할 것입니다. 앨버타에서 생성된 요약 수준 위험 집합표는 조정 사이트의 분석가에게 단일 데이터 전송으로 공유될 것이며, 여기서 결합된 위험비와 95% 신뢰구간을 추정하는 데 사용될 것입니다. 이는 데이터 개인정보를 유지하고 규제 준수를 준수하면서 강력하고 일관된 분석을 가능하게 할 것입니다. 개인 식별 가능성을 최소화하기 위한 개인정보 보호 규정을 준수하기 위해, 모든 원고에서 5명 이하의 참가자인 경우 개인 수는 표시되지 않습니다(≤5로 보고). 모든 팀 구성원은 필요한 데이터 기밀성 및 데이터 사용 계약에 서명할 것입니다.