Trazodon og risikoen for alvorlige bivirkninger

*Sammendrag*

Bakgrunn:

Trazodon er et triazolopyridin-antidepressivum klassifisert som en serotoninantagonist og reopptakshemmer.
Det antagoniserer serotonin 5-HT2A- og 5-HT2C-reseptorer, hemmer svakt serotoninreopptak, og antagoniserer også α-1-adrenerge og histaminerge reseptorer.
U.S. Food and Drug Administration har godkjent trazodon for behandling av major depresjonslidelse, og det foreskrives ofte utenfor indikasjon for søvnløshet, spesielt hos eldre voksne.

Trazodon metaboliseres av leveren og utskilles gjennom nyrene som en inaktiv metabolitt.
Hos pasienter med lav nyrefunksjon, spesielt eldre voksne, kan trazodon akkumuleres og øke risikoen for alvorlige bivirkninger.

Den vanligste målingen for å vurdere nyrefunksjon i rutinemessig klinisk omsorg er estimert glomerulær filtreringsrate (eGFR), uttrykt i laboratorierapporter som mL/min/1.73
m2.
En normal eGFR er >90 mL/min/1.73
m2, og en verdi <45 mL/min/1.73
m2 anses å være lav.

Foreskrivingsreferanser, produktmonografier og andre standardkilder gir ikke daglige doseringsanbefalinger for trazodon hos pasienter med lav nyrefunksjon.
Som et resultat startes trazodon ofte med standarddoser i denne populasjonen.
Imidlertid er trazodon ikke godt studert hos pasienter med lav nyrefunksjon.

Forskerne har som mål å gjennomføre en populasjonsbasert kohortstudie blant eldre voksne med lav nyrefunksjon i Ontario, og sammenligne risikoen for alvorlige bivirkninger blant de som starter med en høyere (>75-150 mg/dag) dose versus en lavere (25-75 mg/dag) dose trazodon i poliklinisk setting.

Metoder:

I denne populasjonsbaserte, retrospektive kohortstudien vil kvalifiserte deltakere inkludere eldre voksne (≥66 år) med eGFR <45 mL/min/1.73
m² (som ikke mottar dialyse eller har en historie med nyretransplantasjon) fra Ontario som fikk utlevert en ny poliklinisk resept på oral trazodon (25-150 mg/dag) med en dagforsyning på ≥5 dager.
I Ontario vil inkludering skje mellom 1. januar 2008 og 1. mars 2025.
Basert på den foreskrevne daglige dosen vil individer deles inn i to grupper: lavdose (25-75 mg/dag) og høy dose (>75-150 mg/dag).
Propensity score-vektlegging vil bli brukt for å sikre at begge grupper er godt balansert på et omfattende sett av målte baseline-egenskaper.

Primært utfall vil være en 30-dagers kompositt av innleggelse for alle årsaker, besøk på akuttmottak og dødelighet.

*Bakgrunn* Trazodon brukes ofte til behandling av søvnløshet hos eldre voksne med lav nyrefunksjon, med variable daglige doser fra 25 til 150 mg/dag.
Alvorlige bivirkninger knyttet til trazodon rapportert i enkelte pasienttilfeller inkluderer respiratorisk arrest, koma, arytmier, hypotensi, delirium og ekstrapyramidale symptomer.
Totalt sett er sikkerhetsdata for trazodon hos pasienter med lav nyrefunksjon svært begrenset, noe som understreker behovet for en populasjonsbasert legemiddelsikkerhetsstudie for å evaluere dens sikkerhetsprofil i virkeligheten i denne populasjonen og bidra til bedre pasientbehandling.

Å forstå risikoen ved å starte høyere versus lavere doser av trazodon hos eldre voksne med lav nyrefunksjon kan brukes til å veilede trygg foreskrivning og bedre resultater i denne populasjonen.

*Mål* Er det en høyere 30-dagers risiko for et komposittutfall av innleggelse for alle årsaker, eller akuttbesøk for alle årsaker, eller dødelighet for alle årsaker blant eldre voksne med lav nyrefunksjon (en eGFR <45 mL/min per 1.73 m2 men som ikke mottar dialyse eller har en historie med nyretransplantasjon) som starter med en høy dose (>75-150 mg/dag) versus en lav dose (25-75 mg/dag) trazodon i poliklinisk setting?

*Studiedesign og setting* Forskerne foreslår en populasjonsbasert, retrospektiv kohortstudie ved bruk av sammenkoblede administrative helsedata fra Ontario.
Hvis Ontariokohorten er liten for å generere pålitelige estimater, vil forskerne utvide studien ved å utføre en analyse ved bruk av Alberta helseadministrative data.

Data vil hentes fra ICES (ices.on.ca).
Det tilbyr sikre, krypterte data på individuelt nivå for innbyggere i Ontario, alle med universell tilgang til sykehus- og legetjenester under et statlig finansiert, enkeltbetaler helsevesen.
Bruken av data i denne studien er autorisert under seksjon 45 av Ontarios Personal Health Information Protection Act, som ikke krever gjennomgang av et forskningsetikkutvalg.
Informasjonen som trengs for å analysere primærutfallet er tilgjengelig i spesifikke databaser innenfor ICES-systemet: data om innleggelser for alle årsaker er tilgjengelige i Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database, akuttbesøk i National Ambulatory Care Reporting System, og dødelighet i Registered Persons Database.

Hvis forskerne fortsetter med å gjennomføre studien i Alberta og kombinere funnene med Ontario, vil Albertadataene bli tilgjengeliggjort gjennom Alberta Kidney Disease Network (AKDN), dette datasettet slutter ca. 2021.

Forskerne registrerer offentlig studieprotokollen og dokumenterer studiebeskrivelsen, designet og den statistiske analysen før de utfører utfallsanalyser.
Resultatene av denne studien vil bli rapportert i samsvar med RECORD rapporteringsretningslinjer.

*Studiepopulasjon* Forskerne vil inkludere alle eldre voksne (≥66 år) med en eGFR <45 mL/min per 1.73 m2 (som ikke mottar dialyse eller har en historie med nyretransplantasjon) som mottok en ny poliklinisk resept på oral trazodon med en startdose mellom 25 og 150 mg/dag og en dagforsyning på ≥5 dager.
Utdelingsdatoen for resepten vil tjene som indeksdato, og kun den første kvalifiserte resepten vil bli inkludert for å sikre unik kohortinngang, og hvert individ kan bare komme inn i kohorten én gang.

*Baseline-egenskaper* Helsejournaler, folketellingsfiler, sykehusutskrivningsjournaler, laboratoriedata og levekrav vil gi baseline-variabler, inkludert demografiske egenskaper (som alder, kjønn, landlighet, nabolagsinntektskvintil), komorbiditeter og legemiddelbruk.
Baseline-komorbiditeter og helsetjenestebruk vil bli vurdert ved bruk av 5-års og 1-års tilbakeblikksperioder fra indeksdatoen.
Baseline-legemiddelbruk vil bli vurdert innen 120 dager før indeksdatoen.

*Utfall* Deltakernes observasjonstid vil bli sensurert ved tidspunktet for første forekomst av interessens utfall, død (hvis ikke interessens utfall), eller 30 dager etter indeksdatoen, avhengig av hva som kommer først.

Primært utfall er et 30-dagers komposittutfall av innleggelse for alle årsaker, akuttbesøk for alle årsaker og dødelighet for alle årsaker.

Sekundære utfall vil inkludere Komponenter av det primære komposittutfallet: 30-dagers innleggelse for alle årsaker, akuttbesøk for alle årsaker, innleggelse eller akuttbesøk for alle årsaker, og dødelighet for alle årsaker, hver undersøkt separat.

30-dagers komposittutfall av et sykehusmøte (sykehusinnleggelse eller akuttbesøk) med bruddskjørhet (hofte, lårbenshals, overarmsbein, håndledd/underarm, bekken og ryggrad), fall, hypotensi eller syncope.

30-dagers sykehusmøte (sykehusinnleggelse eller akuttbesøk) kompositt av atrieflimmer/-fladder, ventrikulær arytmi/plutselig hjertedød, og annen arytmi (inkludert pacemakerinnsetting, hjertebank, uspesifisert takykardi, atrioventrikulær blokk, supraventrikulær takykardi, andre ledningsforstyrrelser, implanterbar hjertedefibrillator).

30-dagers komposittutfall av et sykehusmøte (sykehusinnleggelse eller akuttbesøk) med delirium eller encefalopati (desorientering, forbigående endring av bevissthet, og andre uspesifiserte symptomer og tegn som involverer kognitiv funksjon) eller sykehusinnleggelse med mottak av en akutt CT-skanning av hodet.

*Statistisk analyseplan* Kategoriske variabler vil bli oppsummert som frekvenser og proporsjoner, mens kontinuerlige variabler vil bli oppsummert som gjennomsnitt med standardavvik (SD) eller medianer med interkvartilområder (IQR), etter behov.

Baseline-egenskaper vil bli sammenlignet mellom høy-dose (>75-150 mg/dag) og lav-dose (25-75 mg/dag) gruppene ved bruk av standardiserte middelforskjeller (SMD), med en absolutt SMD større enn 10 % ansett som indikativ for en meningsfull ubalanse.

Balansering av sammenligningsgruppe: Forskerne vil bruke invers sannsynlighet for behandlingsvektlegging (IPTW) på propensity score for å balansere baseline-egenskaper mellom høy-dose (>75-150 mg/dag) og lav-dose (25-75 mg/dag) gruppene, inkludert kjente prediktorer for trazodonbruk.

Propensity scores vil bli generert ved bruk av en multivariabel logistisk regresjonsmodell med alle baseline-egenskaper.

Gjennomsnittlig behandlingseffekt hos de behandlede (ATT) vekter vil bli brukt, hvor pasienter i lav-dose gruppen vil bli tildelt vekter beregnet som (propensity score / [1 - propensity score]) og pasienter i høy-dose gruppen vil motta en vekt på 1.
Denne metoden vil produsere en vektet pseudoprøve av pasienter i referansegruppen, dvs. lav-dose trazodon med en lignende distribusjon av målte baseline-egenskaper som høy-dose trazodon gruppen.
Baseline-egenskaper vil bli sammenlignet mellom grupper ved bruk av standardiserte forskjeller i både uvektede og vektede prøver.

Regresjonsanalyse: For å evaluere det primære utfallskomposittmålet av innleggelse for alle årsaker, akuttmottaksbesøk for alle årsaker, eller dødelighet for alle årsaker, vil forskerne anvende en modifisert Poisson-regresjonsanalyse for å estimere risikoforholdet (95 % KI) og binomial regresjon for å estimere risikoforskjellen (95 % KI) ved bruk av den vektede kohorten, med lav-dose trazodon gruppen som referanse.

Sekundære analyser:

Forskerne vil utføre uavhengig testing for alle sekundære utfall uten justering for multiple sammenligninger.
Hver test vil bli utført og rapportert uavhengig.
I tråd med beste praksis vil primært utfall bli presentert med sin P-verdi, og forskerne vil rapportere alle sekundære utfall ved bruk av punktestimater med 95 % konfidensintervaller.

Sekundære analyser:

Forskerne vil utføre uavhengig testing for alle sekundære utfall uten justering for multiple sammenligninger.
Hver test vil bli utført og rapportert uavhengig.
I tråd med beste praksis vil primært utfall bli presentert med sin P-verdi, og forskerne vil rapportere alle sekundære utfall ved bruk av punktestimater med 95 % konfidensintervaller.

Tilleggsanalyser: Forskerne planlegger å gjennomføre seks tilleggsanalyser.

1. Effektmålingsmodifisering (EMM):

   For EMM vil forskerne utvide vår kohort til alle eGFR-nivåer og kategorisere dem i tre grupper: eGFR ≥60, 45-<60, og <45 mL/min/1.73
   m2.
   Baseline-egenskaper mellom høy-dose (>75-150 mg/dag) og lav-dose (25-75 mg/dag) trazodongrupper vil bli vurdert ved bruk av standardiserte forskjeller for alle nyrefunksjonskategorier kombinert og deretter innenfor hver av de tre eGFR-kategoriene (≥60, 45-<60, og <45 mL/min/1.73
   m²).

   For å ytterligere balansere baseline-egenskaper mellom høy-dose og lav-dose trazodongrupper, vil forskerne anvende IPTW-metoden (beskrevet ovenfor), basert på propensity scores for alle eGFR-kategorier kombinert og innenfor hver av de tre eGFR-kategoriene.

   EMM på absolutt skala for det primære komposittutfallet (30-dagers komposittutfall av innleggelse for alle årsaker, akuttbesøk for alle årsaker, eller dødelighet for alle årsaker) vil bli undersøkt på tvers av tre baseline eGFR-kategorier.

   EMM vil bli vurdert på både additiv og multiplikativ skala.

   For additiv interaksjon vil forskerne bruke binomial regresjon med en identitetslenke for å estimere risikoforskjeller, inkludert en interaksjonsterm mellom lav-dose og høy-dose trazodongrupper og eGFR-strata.

   For multiplikativ interaksjon vil forskerne bruke modifisert Poisson-regresjonsanalyse for å estimere risikoforhold, inkludert en interaksjonsterm mellom lav-dose og høy-dose trazodongrupper og eGFR-strata.

2. Vår interesse for å undersøke sikkerheten til trazodon hos eldre voksne med lav nyrefunksjon stammer fra høyytelsesberegningsanalyse der forskerne utførte 700+ populasjonsbaserte, nybruker-kohortstudier, hver sammenlignende 74 akutte (30-dagers) utfall på tvers av strata for nyrefunksjon (PMID: 38186562).
   I denne analysen ble trazodon sammenlignet med ikke-brukere; forskerne fant tegn på skade, noe som fikk oss til å gjennomføre den nåværende studien.
   Høyytelsesanalyse ble kjørt ved bruk av Ontariodata fra 1. januar 2008 til 1. mars 2020.
   For å bekrefte resultater, når det ikke er overlapp, vil forskerne kjøre vår analyse ved å begrense kohorten etter 1. mars 2020.

   Undersøke om sammenhengen mellom høy-dose (>75-150 mg/dag) versus lav-dose (25-75 mg/dag) trazodon og det primære utfallet er forskjellig (modifisert) i 2 periodekategorier (perioden før sluttdatoen for høyytelsesberegningen, og perioden etter sluttdatoen for høyytelsesberegningen).

   Forskerne vil utføre analyse begrenset til ikke-overlappperioden, dvs. etter 1. mars 2020.

3. Beregn fareforholdet for alle utfall innen 30 dager, illustrerende effekten av intervensjonen på hvert utfall over tid.
   Forskerne forventer at fareforholdsresultater ligner risikoforhold.
   Selv om forskjellen mellom fareforhold og risikoforhold kan være minimal over en kort oppfølgingsperiode, gir fareforholdet ytterligere innsikt ved å ta hensyn til tid-til-hendelse-analyse.
4. Sammenlign trazodonbrukere (lav-dose og høy-dose separat) med ikke-brukere av trazodon for å kontekstualisere størrelsen og retningen på risikoen observert i dose-sammenligningsanalysen.
   Denne analysen vil følge et nybrukerdesign og anvende propensity score-vektlegging for å balansere baseline-egenskaper mellom trazodonbrukere og ikke-brukere.
5. Forskerne vil utføre E-verdi-analyser for å bestemme den minste assosiasjonsstyrken en umålt forvirrende faktor ville trenge med både reseptlegemiddelet og interessens utfall (mens man justerer for målte kovariater) for å eliminere den observerte assosiasjonen.
6. Blant pasienter med lav nyrefunksjon (eGFR <45 mL/min/1.73
   m²), vil forskerne gjennomføre forhåndsspesifiserte undergruppanalyser for å undersøke om sammenhengen mellom høy-dose (>75-150 mg/dag) versus lav-dose (25-75 mg/dag) trazodon og det primære 30-dagers komposittutfallet er forskjellig på tvers av klinisk relevante undergrupper.
   Undergrupper vil bli definert av baseline eGFR-kategori (<45-30 og <30 mL/min/1.73
   m²), baseline opioidbruk, baseline benzodiazepinbruk, langtidspleiebolig, depresjon og demens.
   Effektmålingsmodifisering vil bli vurdert på både additiv og multiplikativ skala ved bruk av interaksjonstermer i vektede regresjonsmodeller.

*Kombinering av utfallsresultater fra Ontario og Alberta* Denne tilnærmingen vil bare bli brukt hvis forskerne fortsetter med å gjennomføre analysen i Alberta.Personvernbevarende metoder:Forskerne planlegger å bruke en personvernbevarende Cox-basert tilnærming for å estimere risikoforhold for flerstedsstudier der data på individuelt nivå ikke kan deles på grunn av personvernbegrensninger beskrevet av Shu et al. (2025).
Den foreslåtte metoden krever bare en enkelt overføring av sammendragsnivå-utdata fra hver provins til forskningsteamet.
Den produserer resultater identiske med de fra en tilsvarende log-binomial regresjon med kombinert data på individuelt nivå.
Metoden ble utviklet ved å tilpasse risk-set table-tilnærmingen for overlevelsesutfall, forutsette stratifiserte provinspesifikke baseline-risikoer, og tillate for forvirrende dempingsstrategier som propensity score-matching eller vektlegging å bli gjort individuelt i hver provins.
Hver provins vil uavhengig beregne disse sammendragstabellene ved bruk av sine data på individuelt nivå.
Sammendragsnivå risk-set tabellene generert i Alberta vil bli delt i en enkelt dataoverføring til koordinerende steds analytiker, hvor de vil bli brukt til å estimere de kombinerte risikoforholdene og 95 % konfidensintervaller.
Dette vil muliggjøre en robust og konsistent analyse samtidig som personvern opprettholdes og regulatorisk overholdelse følges.
For å overholde personvernforskrifter for å minimere sjansen for identifikasjon av ethvert individ, i alle manuskripter, undertrykkes antall individer i tilfelle 5 eller færre deltakere (rapportert som ≤5).
Alle teammedlemmer vil signere eventuelle nødvendige datakonfidensialitets- og databruksavtaler.