Trazodone e il rischio di eventi avversi gravi

*Riepilogo*

Contesto:

La trazodone è un antidepressivo triazolopiridinico classificato come antagonista e inibitore del reuptake della serotonina. Antagonizza i recettori della serotonina 5-HT2A e 5-HT2C, inibisce debolmente il reuptake della serotonina e antagonizza anche i recettori α-1-adrenergici e istaminergici. La Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha approvato la trazodone per il trattamento del disturbo depressivo maggiore, ed è comunemente prescritta off-label per l'insonnia, specialmente negli anziani.

La trazodone viene metabolizzata dal fegato ed escreta attraverso i reni come metabolita inattivo. Nei pazienti con bassa funzionalità renale, specialmente negli anziani, la trazodone può accumularsi e aumentare il rischio di eventi avversi gravi.

La misura più comune per valutare la funzionalità renale nell'assistenza clinica di routine è la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR), espressa nei referti di laboratorio come mL/min/1,73 m2. Un eGFR normale è >90 mL/min/1,73 m2, e un valore <45 mL/min/1,73 m2 è considerato basso.

Le linee guida per la prescrizione, le monografie dei prodotti e altre fonti standard non forniscono raccomandazioni sulla dose giornaliera di trazodone per pazienti con bassa funzionalità renale. Di conseguenza, la trazodone viene spesso iniziata a dosi standard in questa popolazione. Tuttavia, la trazodone non è stata studiata approfonditamente in pazienti con bassa funzionalità renale.

Gli investigatori intendono condurre uno studio di coorte basato sulla popolazione tra anziani con bassa funzionalità renale in Ontario, confrontando il rischio di eventi avversi gravi tra coloro che iniziano una dose più alta (>75-150 mg/giorno) rispetto a una dose più bassa (25-75 mg/giorno) di trazodone in ambito ambulatoriale.

Metodi:

In questo studio di coorte retrospettivo basato sulla popolazione, i partecipanti eleggibili includeranno anziani (≥66 anni) con eGFR <45 mL/min/1,73 m² (non in dialisi o con anamnesi di trapianto renale) dell'Ontario a cui è stata dispensata una nuova prescrizione ambulatoriale di trazodone orale (25-150 mg/giorno) con una fornitura di ≥5 giorni. In Ontario, l'arruolamento avverrà tra il 1 gennaio 2008 e il 1 marzo 2025. Sulla base della dose giornaliera prescritta, gli individui saranno divisi in due gruppi: dose bassa (25-75 mg/giorno) e dose alta (>75-150 mg/giorno). La ponderazione del punteggio di propensione sarà utilizzata per garantire che entrambi i gruppi siano ben bilanciati su un insieme completo di caratteristiche basali misurate.

L'esito primario sarà un composito a 30 giorni di ospedalizzazione per tutte le cause, visita al pronto soccorso e mortalità.

*Contesto* La trazodone è comunemente usata per la gestione dell'insonnia negli anziani con bassa funzionalità renale, a dosi giornaliere variabili da 25 a 150 mg/giorno. Gli eventi avversi gravi correlati alla trazodone riportati nei singoli case report includono arresto respiratorio, coma, aritmie, ipotensione, delirium e sintomi extrapiramidali. In generale, i dati di sicurezza per la trazodone in pazienti con bassa funzionalità renale sono molto limitati, sottolineando la necessità di uno studio di sicurezza farmacologica basato sulla popolazione per valutare il suo profilo di sicurezza nel mondo reale in questa popolazione e informare una migliore assistenza al paziente.

Comprendere i rischi di iniziare dosi più alte rispetto a dosi più basse di trazodone negli anziani con bassa funzionalità renale può essere utilizzato per guidare una prescrizione sicura e migliori esiti in questa popolazione.

*Obiettivi* Esiste un rischio maggiore a 30 giorni di un esito composito di ospedalizzazione per tutte le cause, o visita al pronto soccorso per tutte le cause, o mortalità per tutte le cause tra anziani con bassa funzionalità renale (un eGFR <45 mL/min per 1,73 m² ma non in dialisi o con anamnesi di trapianto renale) che iniziano una dose alta (>75-150 mg/giorno) rispetto a una dose bassa (25-75 mg/giorno) di trazodone in ambito ambulatoriale?

*Disegno dello studio e contesto* Gli investigatori propongono uno studio di coorte retrospettivo basato sulla popolazione utilizzando dati sanitari amministrativi collegati dell'Ontario. Se la coorte dell'Ontario è piccola per generare stime affidabili, gli investigatori amplieranno lo studio eseguendo un'analisi utilizzando i dati amministrativi sanitari dell'Alberta.

I dati saranno reperiti da ICES (ices.on.ca). Offre dati individuali sicuri e crittografati per i residenti dell'Ontario, tutti con accesso universale ai servizi ospedalieri e medici sotto un sistema sanitario a pagamento unico finanziato dal governo. L'uso dei dati in questo studio è autorizzato ai sensi della sezione 45 del Personal Health Information Protection Act dell'Ontario, che non richiede la revisione da parte di un comitato etico di ricerca. Le informazioni necessarie per analizzare gli esiti primari sono disponibili in specifici database all'interno del sistema ICES: i dati sulle ospedalizzazioni per tutte le cause sono disponibili nel Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database, le visite al pronto soccorso nel National Ambulatory Care Reporting System e la mortalità nel Registered Persons Database.

Se gli investigatori procedono con la conduzione dello studio in Alberta e combinano i risultati con l'Ontario, i dati dell'Alberta saranno accessibili attraverso l'Alberta Kidney Disease Network (AKDN), questo dataset termina nel ~ 2021.

Gli investigatori stanno registrando pubblicamente il protocollo dello studio e documentando la descrizione, il disegno e l'analisi statistica prima di condurre le analisi degli esiti. I risultati di questo studio saranno riportati aderendo alle linee guida di reporting RECORD.

*Popolazione dello studio* Gli investigatori includeranno tutti gli anziani (≥66 anni) con un eGFR <45 mL/min per 1,73 m² (non in dialisi o con anamnesi di trapianto renale) che hanno ricevuto una nuova prescrizione ambulatoriale di trazodone orale con una dose iniziale tra 25 e 150 mg/giorno e una fornitura di ≥5 giorni. La data di dispensazione della prescrizione servirà come data indice, e solo la prima prescrizione eleggibile sarà inclusa per garantire un ingresso unico nella coorte, e ogni individuo può entrare nella coorte solo una volta.

*Caratteristiche basali* Le cartelle cliniche, i file del censimento, i registri di dimissione ospedaliera, i dati di laboratorio e le richieste dei medici forniranno variabili basali, inclusi caratteristiche demografiche (come età, sesso, ruralità, quintile di reddito del quartiere), comorbilità e uso di farmaci. Le comorbilità basali e l'utilizzo dei servizi sanitari saranno valutati utilizzando periodi di look-back di 5 anni e 1 anno dalla data indice. L'uso di farmaci basale sarà valutato entro 120 giorni prima della data indice.

*Esiti* Il tempo di osservazione dei partecipanti sarà censurato al momento della prima occorrenza dell'esito di interesse, morte (se non è l'esito di interesse), o 30 giorni dopo la data indice, a seconda di quale si verifichi prima.

L'esito primario è un esito composito a 30 giorni di ospedalizzazione per tutte le cause, visita al pronto soccorso per tutte le cause e mortalità per tutte le cause.

Gli esiti secondari includeranno Componenti dell'esito composito primario: ospedalizzazione per tutte le cause a 30 giorni, visita al pronto soccorso per tutte le cause a 30 giorni, ospedalizzazione o visita al pronto soccorso per tutte le cause a 30 giorni e mortalità per tutte le cause a 30 giorni, ciascuno esaminato separatamente.

Esito composito a 30 giorni di un ricovero ospedaliero (ammissione ospedaliera o visita al pronto soccorso) con frattura da fragilità (anca, femore, omero, polso/avambraccio, bacino e colonna vertebrale), cadute, ipotensione o sincope.

Ricovero ospedaliero a 30 giorni (ammissione ospedaliera o visita al pronto soccorso) composito di fibrillazione atriale/flutter, aritmia ventricolare/morte cardiaca improvvisa e altre aritmie (incluso impianto di pacemaker, palpitazioni, tachicardia non specificata, blocco atrioventricolare, tachicardia sopraventricolare, altri disturbi della conduzione, defibrillatore cardiaco impiantabile).

Esito composito a 30 giorni di un ricovero ospedaliero (ammissione ospedaliera o visita al pronto soccorso) con delirium o encefalopatia (disorientamento, alterazione transitoria della consapevolezza e altri sintomi e segni non specificati che coinvolgono la funzione cognitiva) o ammissione ospedaliera con ricezione di una tomografia computerizzata urgente della testa.

*Piano di analisi statistica* Le variabili categoriche saranno riassunte come frequenze e proporzioni, mentre le variabili continue saranno riassunte come medie con deviazioni standard (SD) o mediane con intervalli interquartili (IQR), come appropriato.

Le caratteristiche basali saranno confrontate tra il gruppo a dose alta (>75-150 mg/giorno) e il gruppo a dose bassa (25-75 mg/giorno) utilizzando differenze medie standardizzate (SMD), con una SMD assoluta maggiore del 10% considerata indicativa di uno squilibrio significativo.

Bilanciamento del gruppo di confronto: Gli investigatori utilizzeranno la ponderazione inversa della probabilità di trattamento (IPTW) sul punteggio di propensione per bilanciare le caratteristiche basali tra il gruppo a dose alta (>75-150 mg/giorno) e il gruppo a dose bassa (25-75 mg/giorno), inclusi i predittori noti dell'uso di trazodone.

I punteggi di propensione saranno generati utilizzando un modello di regressione logistica multivariata con tutte le caratteristiche basali.

Saranno utilizzati i pesi dell'effetto medio del trattamento nei trattati (ATT), dove ai pazienti nel gruppo a dose bassa saranno assegnati pesi calcolati come (punteggio di propensione / [1 - punteggio di propensione]) e i pazienti nel gruppo a dose alta riceveranno un peso di 1. Questo metodo produrrà un pseudo-campione ponderato di pazienti nel gruppo di riferimento, cioè trazodone a dose bassa con una distribuzione simile delle caratteristiche basali misurate come il gruppo di trazodone a dose alta. Le caratteristiche basali saranno confrontate tra i gruppi utilizzando differenze standardizzate sia nei campioni non ponderati che in quelli ponderati.

Analisi di regressione: Per valutare la misura composita dell'esito primario di ospedalizzazione per tutte le cause, visita al pronto soccorso per tutte le cause o mortalità per tutte le cause, gli investigatori applicheranno un'analisi di regressione di Poisson modificata per stimare il rischio relativo (95% CI) e una regressione binomiale per stimare la differenza di rischio (95% CI) utilizzando la coorte ponderata, con il gruppo di trazodone a dose bassa come riferimento.

Analisi secondarie:

Gli investigatori condurranno test indipendenti per tutti gli esiti secondari senza aggiustare per confronti multipli. Ogni test sarà eseguito e riportato indipendentemente. In linea con le migliori pratiche, l'esito primario sarà presentato con il suo valore P, e gli investigatori riporteranno tutti gli esiti secondari utilizzando stime puntuali con intervalli di confidenza al 95%.

Analisi secondarie:

Gli investigatori condurranno test indipendenti per tutti gli esiti secondari senza aggiustare per confronti multipli. Ogni test sarà eseguito e riportato indipendentemente. In linea con le migliori pratiche, l'esito primario sarà presentato con il suo valore P, e gli investigatori riporteranno tutti gli esiti secondari utilizzando stime puntuali con intervalli di confidenza al 95%.

Analisi aggiuntive: Gli investigatori pianificano di condurre sei analisi aggiuntive.

1. Modificazione della misura dell'effetto (EMM):

   Per l'EMM, gli investigatori amplieranno la nostra coorte a tutti i livelli di eGFR e li categorizzeranno in tre gruppi: eGFR ≥60, 45-<60 e <45 mL/min/1,73 m2. Le caratteristiche basali tra i gruppi di trazodone a dose alta (>75-150 mg/giorno) e a dose bassa (25-75 mg/giorno) saranno valutate utilizzando differenze standardizzate per tutte le categorie di funzionalità renale combinate e poi all'interno di ciascuna delle tre categorie di eGFR (≥60, 45-<60 e <45 mL/min/1,73 m²).

   Per bilanciare ulteriormente le caratteristiche basali tra i gruppi di trazodone a dose alta e a dose bassa, gli investigatori applicheranno il metodo IPTW (descritto sopra), basato sui punteggi di propensione per tutte le categorie di eGFR combinate e all'interno di ciascuna delle tre categorie di eGFR.

   L'EMM sulla scala assoluta per l'esito composito primario (esito composito a 30 giorni di ospedalizzazione per tutte le cause, visita al pronto soccorso per tutte le cause o mortalità per tutte le cause) sarà esaminata attraverso tre categorie basali di eGFR.

   L'EMM sarà valutata sia sulla scala additiva che su quella moltiplicativa.

   Per l'interazione additiva, gli investigatori utilizzeranno una regressione binomiale con un link identità per stimare le differenze di rischio, includendo un termine di interazione tra i gruppi di trazodone a dose bassa e a dose alta e gli strati di eGFR.

   Per l'interazione moltiplicativa, gli investigatori utilizzeranno un'analisi di regressione di Poisson modificata per stimare i rischi relativi, includendo un termine di interazione tra i gruppi di trazodone a dose bassa e a dose alta e gli strati di eGFR.

2. Il nostro interesse nell'esaminare la sicurezza della trazodone negli anziani con bassa funzionalità renale deriva da un'analisi di calcolo ad alte prestazioni in cui gli investigatori hanno eseguito 700+ studi di coorte basati sulla popolazione con nuovi utilizzatori, ciascuno confrontando 74 esiti acuti (30 giorni) attraverso strati di funzionalità renale (PMID: 38186562). In questa analisi, la trazodone è stata confrontata con non utilizzatori; gli investigatori hanno trovato segni di danno, spingendoci a intraprendere lo studio attuale. L'analisi ad alte prestazioni è stata eseguita utilizzando dati dell'Ontario dal 1 gennaio 2008 al 1 marzo 2020. Per confermare i risultati, quando non c'è sovrapposizione, gli investigatori eseguiranno la nostra analisi limitando la coorte dopo il 1 marzo 2020.

   Esaminare se l'associazione tra trazodone a dose alta (>75-150 mg/giorno) rispetto a dose bassa (25-75 mg/giorno) e l'esito primario è diversa (modificata) in 2 categorie di periodo (il periodo prima della data di fine del calcolo ad alte prestazioni e il periodo dopo la data di fine del calcolo ad alte prestazioni).

   Gli investigatori eseguiranno un'analisi limitata al periodo di non sovrapposizione, cioè dopo il 1 marzo 2020.

3. Calcolare il rapporto di rischio per tutti gli esiti entro 30 giorni, illustrando l'effetto dell'intervento su ciascun esito nel tempo. Gli investigatori si aspettano risultati del rapporto di rischio simili ai rischi relativi. Sebbene la differenza tra rapporti di rischio e rischi relativi possa essere minima su un breve periodo di follow-up, il rapporto di rischio offre ulteriori informazioni considerando l'analisi del tempo all'evento.
4. Confrontare gli utilizzatori di trazodone (dose bassa e dose alta separatamente) con i non utilizzatori di trazodone per contestualizzare l'entità e la direzione del rischio osservato nell'analisi di confronto delle dosi. Questa analisi seguirà un disegno con nuovi utilizzatori e applicherà la ponderazione del punteggio di propensione per bilanciare le caratteristiche basali tra utilizzatori e non utilizzatori di trazodone.
5. Gli investigatori eseguiranno analisi E-value per determinare la forza minima di associazione che un confonditore non misurato avrebbe bisogno sia con il farmaco prescritto che con l'esito di interesse (mentre si aggiustano per le covariate misurate) per eliminare l'associazione osservata.
6. Tra i pazienti con bassa funzionalità renale (eGFR <45 mL/min/1,73 m²), gli investigatori condurranno analisi di sottogruppo pre-specificate per esaminare se l'associazione tra trazodone a dose alta (>75-150 mg/giorno) rispetto a dose bassa (25-75 mg/giorno) e l'esito composito primario a 30 giorni differisce attraverso sottogruppi clinicamente rilevanti. I sottogruppi saranno definiti dalla categoria basale di eGFR (<45-30 e <30 mL/min/1,73 m²), uso basale di oppioidi, uso basale di benzodiazepine, residenza in strutture di lungodegenza, depressione e demenza. La modificazione della misura dell'effetto sarà valutata sia sulla scala additiva che su quella moltiplicativa utilizzando termini di interazione in modelli di regressione ponderati.

*Combinazione dei risultati degli esiti dall'Ontario e dall'Alberta* Questo approccio sarà utilizzato solo se gli investigatori procedono con la conduzione dell'analisi in Alberta. Metodi che preservano la privacy: Gli investigatori pianificano di utilizzare un approccio basato su Cox che preserva la privacy per stimare i rischi relativi per studi multisito in cui i dati a livello individuale non possono essere condivisi a causa di vincoli di privacy descritti da Shu et al. (2025). Il metodo proposto richiede solo un singolo trasferimento di output a livello di riepilogo da ciascuna provincia al team di ricerca. Produce risultati identici a quelli di una corrispondente regressione log-binomiale con dati a livello individuale combinati. Il metodo è stato sviluppato adattando l'approccio della tabella del rischio per esiti di sopravvivenza, assumendo rischi basali specifici della provincia stratificati e consentendo a strategie di mitigazione della confusione come l'abbinamento o la ponderazione del punteggio di propensione di essere eseguite individualmente in ciascuna provincia. Ciascuna provincia calcolerà indipendentemente queste tabelle di riepilogo utilizzando i propri dati a livello individuale. Le tabelle a livello di riepilogo del rischio generate in Alberta saranno condivise in un singolo trasferimento di dati all'analista del sito coordinatore, dove saranno utilizzate per stimare i rischi relativi combinati e gli intervalli di confidenza al 95%. Ciò consentirà un'analisi robusta e coerente mantenendo la privacy dei dati e aderendo alla conformità normativa. Per conformarsi alle normative sulla privacy per minimizzare la possibilità di identificazione di qualsiasi individuo, in tutti i manoscritti, i numeri di individui sono soppressi nel caso di 5 o meno partecipanti (riportati come ≤5). Tutti i membri del team firmeranno qualsiasi accordo di riservatezza dei dati e di utilizzo dei dati richiesto.