Тразодон и риск серьезных нежелательных явлений

*Резюме*

Обоснование:

Тразодон — это триазолопиридиновый антидепрессант, классифицируемый как антагонист и обратный захват серотонина. Он антагонизирует серотониновые рецепторы 5-HT2A и 5-HT2C, слабо ингибирует обратный захват серотонина, а также антагонизирует α-1-адренергические и гистаминергические рецепторы. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило тразодон для лечения большого депрессивного расстройства, и он часто назначается off-label при бессоннице, особенно у пожилых людей.

Тразодон метаболизируется печенью и выводится почками в виде неактивного метаболита. У пациентов с низкой функцией почек, особенно пожилых, тразодон может накапливаться и увеличивать риск развития серьезных нежелательных явлений.

Наиболее распространенной мерой оценки функции почек в рутинной клинической практике является расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ), выражаемая в лабораторных отчетах как мл/мин/1,73 м². Нормальная рСКФ составляет >90 мл/мин/1,73 м², а значение <45 мл/мин/1,73 м² считается низким.

Справочники по назначению, монографии препаратов и другие стандартные источники не предоставляют рекомендаций по суточной дозе тразодона для пациентов с низкой функцией почек. В результате в этой популяции тразодон часто начинают со стандартных доз. Однако тразодон недостаточно изучен у пациентов с низкой функцией почек.

Исследователи стремятся провести популяционное когортное исследование среди пожилых людей с низкой функцией почек в Онтарио, сравнивая риск серьезных нежелательных явлений среди тех, кто начинает прием более высокой (>75-150 мг/сут) дозы по сравнению с более низкой (25-75 мг/сут) дозой тразодона в амбулаторных условиях.

Методы:

В этом популяционном ретроспективном когортном исследовании подходящие участники будут включать пожилых людей (≥66 лет) с рСКФ <45 мл/мин/1,73 м² (не получающих диализ или не имеющих истории трансплантации почки) из Онтарио, которым был выписан новый амбулаторный рецепт на пероральный тразодон (25-150 мг/сут) с запасом на ≥5 дней. В Онтарио набор будет происходить с 1 января 2008 года по 1 марта 2025 года. На основе назначенной суточной дозы индивидуумы будут разделены на две группы: низкая доза (25-75 мг/сут) и высокая доза (>75-150 мг/сут). Взвешивание по склонности будет использоваться для обеспечения хорошей сбалансированности обеих групп по комплексному набору измеренных исходных характеристик.

Первичным исходом будет 30-дневный композитный исход: госпитализация по любой причине, посещение отделения неотложной помощи и смертность.

*Обоснование* Тразодон обычно используется для лечения бессонницы у пожилых людей с низкой функцией почек, в различных суточных дозах от 25 до 150 мг/сут. Серьезные нежелательные явления, связанные с тразодоном, о которых сообщалось в единичных клинических случаях, включают остановку дыхания, кому, аритмии, гипотензию, делирий и экстрапирамидные симптомы. В целом, данные по безопасности тразодона у пациентов с низкой функцией почек очень ограничены, что подчеркивает необходимость популяционного исследования безопасности лекарств для оценки его профиля безопасности в реальных условиях в этой популяции и улучшения ухода за пациентами.

Понимание рисков начала приема более высоких по сравнению с более низкими дозами тразодона у пожилых людей с низкой функцией почек может быть использовано для руководства безопасным назначением и достижения лучших результатов в этой популяции.

*Цели* Существует ли более высокий 30-дневный риск композитного исхода (госпитализация по любой причине, или экстренное посещение по любой причине, или смертность по любой причине) среди пожилых людей с низкой функцией почек (рСКФ <45 мл/мин на 1,73 м², но не получающих диализ или не имеющих истории трансплантации почки), которые начинают прием высокой дозы (>75-150 мг/сут) по сравнению с низкой дозой (25-75 мг/сут) тразодона в амбулаторных условиях?

*Дизайн исследования и условия* Исследователи предлагают популяционное ретроспективное когортное исследование с использованием связанных административных данных о здоровье из Онтарио. Если когорта Онтарио будет слишком мала для получения надежных оценок, исследователи дополнят исследование, проведя анализ с использованием административных данных о здоровье Альберты.

Данные будут получены из ICES (ices.on.ca). Он предлагает безопасные, зашифрованные данные на индивидуальном уровне для жителей Онтарио, все из которых имеют универсальный доступ к больничным и врачебным услугам в рамках государственной системы здравоохранения с единым плательщиком. Использование данных в этом исследовании разрешено в соответствии с разделом 45 Закона Онтарио о защите персональной медицинской информации, который не требует рассмотрения комитетом по этике исследований. Информация, необходимая для анализа первичных исходов, доступна в конкретных базах данных в системе ICES: данные о госпитализациях по любой причине доступны в Базе данных выписных эпикризов Канадского института информации о здравоохранении, данные о экстренных посещениях — в Национальной системе отчетности по амбулаторной помощи, а данные о смертности — в Регистре лиц.

Если исследователи продолжат проведение исследования в Альберте и объединят результаты с Онтарио, доступ к данным Альберты будет осуществляться через Сеть по заболеваниям почек Альберты (AKDN), этот набор данных заканчивается примерно в 2021 году.

Исследователи публично регистрируют протокол исследования и документируют описание, дизайн и статистический анализ исследования до проведения анализа исходов. Результаты этого исследования будут представлены в соответствии с рекомендациями по отчетности RECORD.

*Исследуемая популяция* Исследователи включат всех пожилых людей (≥66 лет) с рСКФ <45 мл/мин на 1,73 м² (не получающих диализ или не имеющих истории трансплантации почки), которые получили новый амбулаторный рецепт на пероральный тразодон с начальной дозой от 25 до 150 мг/сут и запасом на ≥5 дней. Дата выдачи рецепта будет служить индексной датой, и будет включен только первый подходящий рецепт для обеспечения уникального входа в когорту, и каждый индивидуум может войти в когорту только один раз.

*Исходные характеристики* Медицинские записи, переписные файлы, записи о выписке из больницы, лабораторные данные и заявления врачей предоставят исходные переменные, включая демографические характеристики (такие как возраст, пол, сельская местность, квинтиль дохода района), сопутствующие заболевания и использование лекарств. Исходные сопутствующие заболевания и использование медицинской помощи будут оценены с использованием 5-летнего и 1-летнего периодов обратного просмотра с индексной даты. Исходное использование лекарств будет оценено в течение 120 дней до индексной даты.

*Исходы* Время наблюдения участника будет цензурировано в момент первого возникновения интересующего исхода, смерти (если это не интересующий исход) или через 30 дней после индексной даты, в зависимости от того, что наступит раньше.

Первичным исходом является 30-дневный композитный исход: госпитализация по любой причине, экстренное посещение по любой причине и смертность по любой причине.

Вторичные исходы будут включать компоненты первичного композитного исхода: 30-дневная госпитализация по любой причине, экстренное посещение по любой причине, госпитализация или экстренное посещение по любой причине и смертность по любой причине, каждый из которых рассматривается отдельно.

30-дневный композитный исход госпитального контакта (госпитализация или экстренное посещение) с переломом вследствие хрупкости (бедро, бедренная кость, плечевая кость, запястье/предплечье, таз и позвоночник), падениями, гипотензией или синкопе.

30-дневный госпитальный контакт (госпитализация или экстренное посещение) композитный исход: фибрилляция/трепетание предсердий, желудочковая аритмия/внезапная сердечная смерть и другие аритмии (включая установку кардиостимулятора, сердцебиение, неуточненную тахикардию, атриовентрикулярную блокаду, наджелудочковую тахикардию, другие нарушения проводимости, имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор).

30-дневный композитный исход госпитального контакта (госпитализация или экстренное посещение) с делирием или энцефалопатией (дезориентация, преходящее нарушение сознания и другие неуточненные симптомы и признаки, связанные с когнитивной функцией) или госпитализации с проведением срочной компьютерной томографии головы.

*План статистического анализа* Категориальные переменные будут суммированы как частоты и пропорции, в то время как непрерывные переменные будут суммированы как средние значения со стандартными отклонениями (SD) или медианы с межквартильными диапазонами (IQR), в зависимости от ситуации.

Исходные характеристики будут сравниваться между группой высокой дозы (>75-150 мг/сут) и группой низкой дозы (25-75 мг/сут) с использованием стандартизированных средних разностей (SMD), при этом абсолютное значение SMD более 10% будет считаться показателем значимого дисбаланса.

Балансировка группы сравнения: Исследователи будут использовать взвешивание по обратной вероятности лечения (IPTW) на основе балла склонности для балансировки исходных характеристик между группой высокой дозы (>75-150 мг/сут) и группой низкой дозы (25-75 мг/сут), включая известные предикторы использования тразодона.

Баллы склонности будут генерироваться с использованием многомерной логистической регрессионной модели со всеми исходными характеристиками.

Будут использованы веса среднего эффекта лечения среди леченых (ATT), где пациентам в группе низкой дозы будут назначены веса, рассчитанные как (балл склонности / [1 - балл склонности]), а пациентам в группе высокой дозы будет присвоен вес 1. Этот метод создаст взвешенную псевдовыборку пациентов в референтной группе, т.е. низкой дозы тразодона, с аналогичным распределением измеренных исходных характеристик, как в группе высокой дозы тразодона. Исходные характеристики будут сравниваться между группами с использованием стандартизированных разностей как во взвешенных, так и в невзвешенных выборках.

Регрессионный анализ: Для оценки первичного исхода — композитной меры госпитализации по любой причине, посещения отделения неотложной помощи по любой причине или смертности по любой причине, исследователи применят модифицированный регрессионный анализ Пуассона для оценки отношения рисков (95% ДИ) и биномиальную регрессию для оценки разности рисков (95% ДИ) с использованием взвешенной когорты, где группа низкой дозы тразодона будет референтной.

Вторичные анализы:

Исследователи проведут независимое тестирование для всех вторичных исходов без поправки на множественные сравнения. Каждый тест будет выполнен и представлен независимо. В соответствии с лучшими практиками, первичный исход будет представлен со своим P-значением, а исследователи представят все вторичные исходы с использованием точечных оценок с 95% доверительными интервалами.

Вторичные анализы:

Исследователи проведут независимое тестирование для всех вторичных исходов без поправки на множественные сравнения. Каждый тест будет выполнен и представлен независимо. В соответствии с лучшими практиками, первичный исход будет представлен со своим P-значением, а исследователи представят все вторичные исходы с использованием точечных оценок с 95% доверительными интервалами.

Дополнительные анализы: Исследователи планируют провести шесть дополнительных анализов.

1. Модификация меры эффекта (MME):

   Для MME исследователи расширят нашу когорту до всех уровней рСКФ и разделят их на три группы: рСКФ ≥60, 45-<60 и <45 мл/мин/1,73 м². Исходные характеристики между группами высокой дозы (>75-150 мг/сут) и низкой дозы (25-75 мг/сут) тразодона будут оценены с использованием стандартизированных разностей для всех категорий функции почек вместе, а затем внутри каждой из трех категорий рСКФ (≥60, 45-<60 и <45 мл/мин/1,73 м²).

   Для дальнейшей балансировки исходных характеристик между группами высокой и низкой дозы тразодона исследователи применят метод IPTW (описанный выше) на основе баллов склонности для всех категорий рСКФ вместе и внутри каждой из трех категорий рСКФ.

   MME в абсолютном масштабе для первичного композитного исхода (30-дневный композитный исход госпитализации по любой причине, экстренного посещения по любой причине или смертности по любой причине) будет исследована по трем исходным категориям рСКФ.

   MME будет оценена как на аддитивной, так и на мультипликативной шкалах.

   Для аддитивного взаимодействия исследователи используют биномиальную регрессию с тождественной связью для оценки разностей рисков, включая член взаимодействия между группами низкой и высокой дозы тразодона и стратами рСКФ.

   Для мультипликативного взаимодействия исследователи используют модифицированный регрессионный анализ Пуассона для оценки отношений рисков, включая член взаимодействия между группами низкой и высокой дозы тразодона и стратами рСКФ.

2. Наш интерес к изучению безопасности тразодона у пожилых людей с низкой функцией почек проистекает из анализа высокопроизводительных вычислений, в котором исследователи выполнили 700+ популяционных когортных исследований новых пользователей, каждое из которых сравнивало 74 острых (30-дневных) исхода по стратам функции почек (PMID: 38186562). В этом анализе тразодон сравнивался с не-пользователями; исследователи обнаружили признаки вреда, что побудило нас предпринять настоящее исследование. Анализ высокопроизводительных вычислений проводился с использованием данных Онтарио с 1 января 2008 года по 1 марта 2020 года. Для подтверждения результатов, когда нет перекрытия, исследователи проведут наш анализ, ограничив когорту после 1 марта 2020 года.

   Исследовать, отличается ли (модифицирована) связь между высокой дозой (>75-150 мг/сут) по сравнению с низкой дозой (25-75 мг/сут) тразодона и первичным исходом в 2 категориях периодов (период до даты окончания высокопроизводительных вычислений и период после даты окончания высокопроизводительных вычислений).

   Исследователи проведут анализ, ограниченный периодом без перекрытия, т.е. после 1 марта 2020 года.

3. Рассчитать отношение рисков для всех исходов в течение 30 дней, иллюстрируя влияние вмешательства на каждый исход с течением времени. Исследователи ожидают, что результаты отношений рисков будут аналогичны отношениям рисков. Хотя разница между отношениями рисков и отношениями рисков может быть минимальной в течение короткого периода наблюдения, отношение рисков предлагает дополнительное понимание, учитывая анализ времени до события.
4. Сравнить пользователей тразодона (низкую и высокую дозу отдельно) с не-пользователями тразодона, чтобы контекстуализировать величину и направление риска, наблюдаемого в анализе сравнения доз. Этот анализ будет следовать дизайну новых пользователей и применять взвешивание по склонности для балансировки исходных характеристик между пользователями тразодона и не-пользователями.
5. Исследователи проведут анализ E-значений, чтобы определить минимальную силу связи, которую неизмеренный смешивающий фактор должен иметь как с назначаемым препаратом, так и с интересующим исходом (при корректировке на измеренные ковариаты), чтобы устранить наблюдаемую связь.
6. Среди пациентов с низкой функцией почек (рСКФ <45 мл/мин/1,73 м²) исследователи проведут предварительно заданные анализы подгрупп, чтобы изучить, различается ли связь между высокой дозой (>75-150 мг/сут) по сравнению с низкой дозой (25-75 мг/сут) тразодона и первичным 30-дневным композитным исходом в клинически релевантных подгруппах. Подгруппы будут определяться по исходной категории рСКФ (<45-30 и <30 мл/мин/1,73 м²), исходному использованию опиоидов, исходному использованию бензодиазепинов, проживанию в учреждениях долгосрочного ухода, депрессии и деменции. Модификация меры эффекта будет оценена как на аддитивной, так и на мультипликативной шкалах с использованием членов взаимодействия во взвешенных регрессионных моделях.

*Объединение результатов исходов из Онтарио и Альберты* Этот подход будет использоваться только в том случае, если исследователи продолжат проведение анализа в Альберте.Методы, сохраняющие конфиденциальность:Исследователи планируют использовать подход, сохраняющий конфиденциальность, на основе Кокса для оценки отношений рисков в многоцентровых исследованиях, где данные на индивидуальном уровне не могут быть переданы из-за ограничений конфиденциальности, описанных Shu et al. (2025). Предлагаемый метод требует только единичной передачи сводных результатов из каждой провинции исследовательской группе. Он дает результаты, идентичные результатам соответствующей лог-биномиальной регрессии с объединенными данными на индивидуальном уровне. Метод был разработан путем адаптации подхода таблицы рисков для исходов выживаемости, предполагая стратифицированные провинциальные исходные риски и позволяя применять стратегии снижения смешения, такие как сопоставление или взвешивание по склонности, индивидуально в каждой провинции. Каждая провинция независимо рассчитает эти сводные таблицы, используя свои данные на индивидуальном уровне. Сводные таблицы рисков, сгенерированные в Альберте, будут переданы в единичной передаче данных аналитику координирующего центра, где они будут использоваться для оценки объединенных отношений рисков и 95% доверительных интервалов. Это позволит провести надежный и последовательный анализ, сохраняя конфиденциальность данных и соблюдая нормативные требования. Для соблюдения правил конфиденциальности по минимизации возможности идентификации любого индивидуума, во всех рукописях количество индивидуумов подавляется в случае 5 или менее участников (сообщается как ≤5). Все члены команды подпишут любые необходимые соглашения о конфиденциальности данных и использовании данных.