Trazodone ja vakavien haittatapahtumien riski

*Yhteenveto*

Tausta:

Trazodon on triatsolopyridiininen masennuslääke, joka luokitellaan serotoniinireseptorin antagonistiksi ja uudelleenoton estäjäksi. Se estää serotoniinireseptoreita 5-HT2A ja 5-HT2C, heikosti estää serotoniinin uudelleenottoa ja estää myös α-1-adrenergisiä ja histaminergisiä reseptoreita. Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto on hyväksynyt trazodonin suuren masennuksen hoidossa, ja sitä määrätään yleisesti etiketin ulkopuolella unettomuuden hoitoon, erityisesti iäkkäillä henkilöillä.

Trazodoni metaboloituu maksassa ja erittyy munuaisten kautta inaktiivisena metaboliittina. Potilailla, joilla on heikko munuaistoiminta, erityisesti iäkkäillä henkilöillä, trazodoni voi kertyä ja lisätä vakavien haittavaikutusten riskiä.

Yleisin munuaistoiminnan arviointimenetelmä rutiinikliinisessä hoidossa on estimoitu glomerulaarinen suodatusnopeus (eGFR), joka ilmoitetaan laboratorioraportissa yksikössä ml/min/1,73 m2. Normaali eGFR on >90 ml/min/1,73 m2, ja arvo <45 ml/min/1,73 m2 katsotaan alhaiseksi.

Reseptiohjeet, tuote-esitteet ja muut vakiovarat eivät tarjoa päivittäisiä annossuosituksia trazodonille potilaille, joilla on heikko munuaistoiminta. Tämän seurauksena trazodonia aloitetaan usein tässä populaatiossa vakiokannuksilla. Trazodonia ei kuitenkaan ole tutkittu riittävästi potilailla, joilla on heikko munuaistoiminta.

Tutkijat tavoittelevat väestöpohjaisen kohorttitutkimuksen suorittamista iäkkäillä henkilöillä, joilla on heikko munuaistoiminta Ontariossa, vertaillen vakavien haittavaikutusten riskiä niiden kesken, jotka aloittavat korkeamman (>75–150 mg/vrk) annoksen verrattuna matalampaan (25–75 mg/vrk) trazodoni-annokseen avohoidossa.

Menetelmät:

Tässä väestöpohjaisessa retrospektiivisessä kohorttitutkimuksessa kelvolliset osallistujat sisältävät iäkkäät henkilöt (≥66 vuotta), joilla on eGFR <45 ml/min/1,73 m² (eivät ole dialyysissä tai munuaisensiirron saaneet) Ontariosta, joille on määrätty uusi avohoidon resepti suun kautta otettavalle trazodonille (25–150 mg/vrk), jonka annosteluaika on ≥5 päivää. Ontariossa rekrytointi tapahtuu 1. tammikuuta 2008 ja 1. maaliskuuta 2025 välisenä aikana. Määrätyn päivittäisen annoksen perusteella yksilöt jaetaan kahteen ryhmään: matala-annos (25–75 mg/vrk) ja korkea-annos (>75–150 mg/vrk). Taipumuspistepainotusta käytetään varmistamaan, että molemmat ryhmät ovat hyvin tasapainossa kattavasti mitattujen perusominaisuuksien suhteen.

Ensisijainen lopputulos on 30 päivän yhdistelmä kaikista syistä johtuvasta sairaalahoidosta, ensiapuosastokäynnistä ja kuolleisuudesta.

*Tausta* Trazodonia käytetään yleisesti unettomuuden hoidossa iäkkäillä henkilöillä, joilla on heikko munuaistoiminta, vaihtelevilla päivittäisillä annoksilla 25–150 mg/vrk. Yksittäisissä potilastapausraporteissa raportoidut trazodoniin liittyvät vakavat haittavaikutukset sisältävät hengityskatkoksen, kooman, rytmihäiriöt, hypotensioon, deliriumin ja ekstraparymidaalisia oireita. Yleisesti ottaen trazodonin turvallisuustiedot potilailla, joilla on heikko munuaistoiminta, ovat hyvin rajalliset, mikä korostaa väestöpohjaisen lääketurvallisuustutkimuksen tarvetta arvioidakseen sen todellisen maailman turvallisuusprofiilia tässä populaatiossa ja ohjatakseen parempaa potilashoitoa.

Korkeampien ja matalampien trazodoni-annosten aloittamisen riskien ymmärtäminen iäkkäillä henkilöillä, joilla on heikko munuaistoiminta, voidaan käyttää turvallisen lääkemääräyksen ja parempien tulosten ohjaamiseen tässä populaatiossa.

*Tavoitteet* Onko korkeampi 30 päivän riski yhdistelmälopputulokselle kaikista syistä johtuvasta sairaalahoidosta tai kaikista syistä johtuvasta ensiapuosastokäynnistä tai kaikista syistä johtuvasta kuolleisuudesta iäkkäillä henkilöillä, joilla on heikko munuaistoiminta (eGFR <45 ml/min per 1,73 m², mutta eivät ole dialyysissä tai munuaisensiirron saaneet), jotka aloittavat korkean annoksen (>75–150 mg/vrk) verrattuna matalaan annokseen (25–75 mg/vrk) trazodonia avohoidossa?

*Tutkimussuunnittelu ja -ympäristö* Tutkijat ehdottavat väestöpohjaista retrospektiivistä kohorttitutkimusta käyttäen linkitettyjä hallinnollisia terveystietoja Ontariosta. Jos Ontarion kohortti on pieni luotettavien estimaattien tuottamiseksi, tutkijat laajentavat tutkimusta suorittamalla analyysin Albertan terveyshallinnon tietojen avulla.

Tiedot hankitaan ICES:stä (ices.on.ca). Se tarjoaa turvallista, salattua yksilötason tietoa Ontarion asukkaille, joilla kaikilla on yleinen pääsy sairaala- ja lääkäripalveluihin valtion rahoittamassa, yksittäisen maksajan terveydenhuoltojärjestelmässä. Tietojen käyttö tässä tutkimuksessa on valtuutettu Ontarion Henkilökohtaisten terveystietojen suojalain 45 pykälän mukaisesti, joka ei edellytä tutkimuseettisen lautakunnan tarkastusta. Ensisijaisten lopputulosten analysointiin tarvittavat tiedot ovat saatavilla tietyissä tietokannoissa ICES-järjestelmässä: tiedot kaikista syistä johtuvista sairaalahoidoista ovat saatavilla Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database -tietokannassa, ensiapuosastokäynnit National Ambulatory Care Reporting System -järjestelmässä ja kuolleisuus Registered Persons Database -tietokannassa.

Jos tutkijat jatkavat tutkimuksen suorittamista Albertassa ja yhdistävät tulokset Ontarion kanssa, Albertan tietoihin päästään käsiksi Alberta Kidney Disease Networkin (AKDN) kautta, tämä tietojoukko päättyy noin vuonna 2021.

Tutkijat rekisteröivät julkisesti tutkimusprotokollan ja dokumentoivat tutkimuskuvauksen, -suunnittelun ja tilastollisen analyysin ennen lopputulosten analysointia. Tämän tutkimuksen tulokset raportoidaan noudattaen RECORD-raportointiohjeita.

*Tutkimuspopulaatio* Tutkijat sisällyttävät kaikki iäkkäät henkilöt (≥66 vuotta), joilla on eGFR <45 ml/min per 1,73 m² (eivät ole dialyysissä tai munuaisensiirron saaneet), jotka saivat uuden avohoidon reseptin suun kautta otettavalle trazodonille alkuannoksella 25–150 mg/vrk ja annosteluajalla ≥5 päivää. Reseptin luovutuspäivä toimii indeksipäivänä, ja vain ensimmäinen kelvollinen resepti sisällytetään varmistamaan yksilöllinen kohorttiin pääsy, ja jokainen yksilö voi päästä kohorttiin vain kerran.

*Perusominaisuudet* Terveysrekisterit, väestönlaskentatiedostot, sairaalasta kotiutustiedot, laboratoriotiedot ja lääkärin korvausvaatimukset tarjoavat perusmuuttujia, mukaan lukien demografiset ominaisuudet (kuten ikä, sukupuoli, maaseutu, naapuruston tulokvintiilit), komorbiditeetit ja lääkkeiden käyttö. Peruskomorbiditeetit ja terveydenhuollon käyttö arvioidaan käyttämällä 5 vuoden ja 1 vuoden taka-ajanjaksot indeksipäivästä. Peruslääkkeiden käyttö arvioidaan 120 päivän aikana ennen indeksipäivää.

*Lopputulokset* Osallistujan havainnointiaika katkaistaan ensimmäisen kiinnostuksen kohteena olevan lopputuloksen, kuoleman (jos ei ole kiinnostuksen kohteena oleva lopputulos) tai 30 päivän kuluttua indeksipäivästä, kumpi tulee ensin.

Ensisijainen lopputulos on 30 päivän yhdistelmälopputulos kaikista syistä johtuvasta sairaalahoidosta, kaikista syistä johtuvasta ensiapuosastokäynnistä ja kaikista syistä johtuvasta kuolleisuudesta.

Toissijaiset lopputulokset sisältävät ensisijaisen yhdistelmälopputuloksen komponentit: 30 päivän kaikista syistä johtuva sairaalahoito, kaikista syistä johtuva ensiapuosastokäynti, kaikista syistä johtuva sairaalahoito tai ensiapuosastokäynti ja kaikista syistä johtuva kuolleisuus, joita tarkastellaan erikseen.

30 päivän yhdistelmälopputulos sairaalakontaktista (sairaalahoitoonotto tai ensiapuosastokäynti) luunmurtuman (lonkka, reisiluu, olkaluu, ranteen/käsivarsi, lantio ja selkäranka) kanssa, kaatumisista, hypotensiosta tai synkoopista.

30 päivän sairaalakontakti (sairaalahoitoonotto tai ensiapuosastokäynti) yhdistelmä eteisvärinästä/-lievästä, kammiorytmi-/äkkikuolemasta ja muista rytmihäiriöistä (mukaan lukien sydämentahdistimen asennus, sydämentykytys, määrittelemätön takykardia, atrioventrikulaarinen esto, supraventrikulaarinen takykardia, muut johtumishäiriöt, implantoitava kardioversio-defibrillaattori).

30 päivän yhdistelmälopputulos sairaalakontaktista (sairaalahoitoonotto tai ensiapuosastokäynti) deliriumin tai enkefalopatian (suunnattomuus, tilapäinen tietoisuuden muutos ja muut määrittelemättömät kognitiiviseen toimintaan liittyvät oireet ja merkit) kanssa tai sairaalahoitoonottoon, jossa tehdään kiireellinen päätietokonekerroskuvaus.

*Tilastollinen analyysisuunnitelma* Kategoriset muuttujat tiivistetään frekvensseinä ja osuuksina, kun taas jatkuvat muuttujat tiivistetään keskiarvoina keskihajontoineen (SD) tai mediaaneina kvartiiliväleinä (IQR), tarpeen mukaan.

Perusominaisuuksia verrataan korkean annoksen (>75–150 mg/vrk) ja matalan annoksen (25–75 mg/vrk) ryhmien välillä käyttäen standardoituja keskiarvoeroja (SMD), joissa absoluuttinen SMD yli 10 % katsotaan merkitsevän epätasapainon osoittajaksi.

Vertailuryhmän tasapainottaminen: Tutkijat käyttävät hoitopainon käänteistodennäköisyyttä (IPTW) taipumuspisteellä tasapainottaakseen perusominaisuudet korkean annoksen (>75–150 mg/vrk) ja matalan annoksen (25–75 mg/vrk) ryhmien välillä, mukaan lukien tunnetut trazodonin käytön ennustajat.

Taipumuspisteet luodaan käyttäen monimuuttujaista logistista regressiomallia kaikilla perusominaisuuksilla.

Käytetään keskimääräistä hoitovaikutusta hoidetuissa (ATT) -painoja, joissa potilaat matalan annoksen ryhmässä saavat painot laskettuna (taipumuspiste / [1 - taipumuspiste]) ja potilaat korkean annoksen ryhmässä saavat painon 1. Tämä menetelmä tuottaa painotetun pseudonäytteen potilaista viiteryhmässä, eli matalan annoksen trazodonissa, jolla on samanlainen mitattujen perusominaisuuksien jakauma kuin korkean annoksen trazodoni-ryhmässä. Perusominaisuuksia verrataan ryhmien välillä käyttäen standardoituja eroja sekä painottomissa että painotetuissa näytteissä.

Regressioanalyysi: Arvioidakseen ensisijaista lopputulosta yhdistelmämittarina kaikista syistä johtuvasta sairaalahoidosta, kaikista syistä johtuvasta ensiapuosastokäynnistä tai kaikista syistä johtuvasta kuolleisuudesta, tutkijat soveltavat muokattua Poisson-regressioanalyysiä riskisuhteen (95 % CI) estimoimiseksi ja binomiregressiota riskieron (95 % CI) estimoimiseksi käyttäen painotettua kohorttia, jossa matalan annoksen trazodoni-ryhmä on viite.

Toissijaiset analyysit:

Tutkijat suorittavat riippumattoman testauksen kaikille toissijaisille lopputuloksille ilman monivertailukorjausta. Jokainen testi suoritetaan ja raportoidaan itsenäisesti. Parhaiden käytäntöjen mukaisesti ensisijainen lopputulos esitetään P-arvonsa kanssa, ja tutkijat raportoivat kaikki toissijaiset lopputulokset käyttäen pistearvioita 95 % luottamusvälein.

Toissijaiset analyysit:

Tutkijat suorittavat riippumattoman testauksen kaikille toissijaisille lopputuloksille ilman monivertailukorjausta. Jokainen testi suoritetaan ja raportoidaan itsenäisesti. Parhaiden käytäntöjen mukaisesti ensisijainen lopputulos esitetään P-arvonsa kanssa, ja tutkijat raportoivat kaikki toissijaiset lopputulokset käyttäen pistearvioita 95 % luottamusvälein.

Lisäanalyysit: Tutkijat suunnittelevat kuuden lisäanalyysin suorittamista.

1. Vaikutusmittamuutos (EMM):

   EMM:lle tutkijat laajentavat kohorttiamme kaikkiin eGFR-tasoihin ja luokittelevat ne kolmeen ryhmään: eGFR ≥60, 45–<60 ja <45 ml/min/1,73 m2. Perusominaisuuksia korkean annoksen (>75–150 mg/vrk) ja matalan annoksen (25–75 mg/vrk) trazodoni-ryhmien välillä arvioidaan käyttäen standardoituja eroja kaikille munuaistoimintaluokille yhdistettynä ja sitten kussakin kolmesta eGFR-luokasta (≥60, 45–<60 ja <45 ml/min/1,73 m²).

   Tasapainottaakseen edelleen perusominaisuuksia korkean annoksen ja matalan annoksen trazodoni-ryhmien välillä, tutkijat soveltavat IPTW-menetelmää (kuvattu yllä) perustuen taipumuspisteisiin kaikille eGFR-luokille yhdistettynä ja kussakin kolmesta eGFR-luokasta.

   EMM absoluuttisella asteikolla ensisijaiselle yhdistelmälopputulokselle (30 päivän yhdistelmälopputulos kaikista syistä johtuvasta sairaalahoidosta, kaikista syistä johtuvasta ensiapuosastokäynnistä tai kaikista syistä johtuvasta kuolleisuudesta) tarkastellaan kolmen peruseGFR-luokan yli.

   EMM arvioidaan sekä additiivisella että multiplikatiivisella asteikolla.

   Additiiviselle vuorovaikutukselle tutkijat käyttävät binomiregressiota identiteettilinkillä riskierojen estimoimiseksi, mukaan lukien vuorovaikutustermi matalan annoksen ja korkean annoksen trazodoni-ryhmien ja eGFR-kerrosten välillä.

   Multiplikatiiviselle vuorovaikutukselle tutkijat käyttävät muokattua Poisson-regressioanalyysiä riskisuhteiden estimoimiseksi, mukaan lukien vuorovaikutustermi matalan annoksen ja korkean annoksen trazodoni-ryhmien ja eGFR-kerrosten välillä.

2. Kiinnostuksemme trazodonin turvallisuuden tarkasteluun iäkkäillä henkilöillä, joilla on heikko munuaistoiminta, perustuu suorituskykyiseen laskentaanalyysiin, jossa tutkijat suorittivat 700+ väestöpohjaista, uuden käyttäjän kohorttitutkimusta, joissa kussakin verrattiin 74 akuuttia (30 päivän) lopputulosta munuaistoiminnan kerrosten yli (PMID: 38186562). Tässä analyysissä trazodonia verrattiin ei-käyttäjiin; tutkijat löysivät vahinkoja viittaavia merkkejä, mikä sai meidät aloittamaan nykyisen tutkimuksen. Suorituskykyinen analyysi suoritettiin käyttäen Ontarion tietoja 1. tammikuuta 2008 – 1. maaliskuuta 2020. Vahvistaakseen tulokset, kun päällekkäisyyttä ei ole, tutkijat suorittavat analyysimme rajoittamalla kohortin 1. maaliskuuta 2020 jälkeen.

   Tarkastellaan, onko korkean annoksen (>75–150 mg/vrk) ja matalan annoksen (25–75 mg/vrk) trazodonin ja ensisijaisen lopputuloksen välinen yhteys erilainen (muokattu) kahdessa ajanjakso-luokassa (ajanjakso ennen suorituskykyisen laskennan päättymispäivää ja ajanjakso suorituskykyisen laskennan päättymispäivän jälkeen).

   Tutkijat suorittavat analyysin rajoittuen päällekkäisyyttömään ajanjaksoon, eli 1. maaliskuuta 2020 jälkeen.

3. Laske vaarallisuussuhde kaikille lopputuloksille 30 päivän sisällä, havainnollistaen interventiovaikutusta jokaiseen lopputulokseen ajan myötä. Tutkijat odottavat vaarallisuussuhteen tulosten olevan samankaltaisia kuin riskisuhteet. Vaikka ero vaarallisuussuhteen ja riskisuhteen välillä voi olla minimaalinen lyhyen seuranta-ajanjakson aikana, vaarallisuussuhde tarjoaa lisäoivalluksen ottamalla huomioon aika-tapahtuma-analyysin.
4. Vertaile trazodonin käyttäjiä (matala-annos ja korkea-annos erikseen) trazodonin ei-käyttäjiin kontekstoidakseen annosvertailuanalyysissä havaittua riskin suuruutta ja suuntaa. Tämä analyysi noudattaa uuden käyttäjän suunnittelua ja soveltaa taipumuspistepainotusta tasapainottaakseen perusominaisuudet trazodonin käyttäjien ja ei-käyttäjien välillä.
5. Tutkijat suorittavat E-arvon analyysejä määrittääkseen minimiyhteysvoiman, jonka mittamaton sekoittaja tarvitsisi sekä reseptilääkkeen että kiinnostuksen kohteena olevan lopputuloksen kanssa (säätäen mitattuja kovariaatteja) poistaakseen havaittun yhteyden.
6. Potilailla, joilla on heikko munuaistoiminta (eGFR <45 ml/min/1,73 m²), tutkijat suorittavat ennalta määritellyt alaryhmäanalyysit tarkastellakseen, eroako korkean annoksen (>75–150 mg/vrk) ja matalan annoksen (25–75 mg/vrk) trazodonin ja ensisijaisen 30 päivän yhdistelmälopputuloksen välinen yhteys kliinisesti merkittävien alaryhmien kesken. Alaryhmät määritellään peruseGFR-luokan (<45–30 ja <30 ml/min/1,73 m²), perusopioidien käytön, perusbentsodiatsepiinien käytön, pitkäaikaishoidon asumisen, masennuksen ja dementiaperusteella. Vaikutusmittamuutosta arvioidaan sekä additiivisella että multiplikatiivisella asteikolla käyttäen vuorovaikutustermejä painotetuissa regressiomalleissa.

*Ontarion ja Albertan lopputulostulosten yhdistäminen* Tätä lähestymistapaa käytetään vain, jos tutkijat jatkavat analyysin suorittamista Albertassa. Yksityisyyden suojaavat menetelmät: Tutkijat suunnittelevat yksityisyyden suojaavan Cox-pohjaisen lähestymistavan käyttöä riskisuhteiden estimoimiseksi monipaikkaisissa tutkimuksissa, joissa yksilötason tietoja ei voida jakaa yksityisyyden rajoitusten vuoksi, kuten Shu et al. (2025) kuvailevat. Ehdotettu menetelmä vaatii vain yhden yhteenvetotason tuotosten siirron kustakin provinssista tutkimusryhmälle. Se tuottaa tulokset, jotka ovat identtisiä vastaavan log-binomi-regression kanssa yhdistetyillä yksilötason tiedoilla. Menetelmä kehitettiin mukauttamalla riskijoukko-taulukkolähestymistapa selviytymislopputuloksille, olettaen kerrostetut provinssikohtaiset perusriskit ja sallien sekoittumisen lieventämisstrategioiden, kuten taipumuspistematchauksen tai painotuksen, tehtävän erikseen kussakin provinssissa. Jokainen provinssi laskee nämä yhteenvetotaulukot itsenäisesti käyttäen omia yksilötason tietojaan. Albertassa luodut yhteenvetotason riskijoukko-taulukot jaetaan yhdessä tietonsiirrossa koordinoivan sivuston analyytikolle, jossa niitä käytetään yhdistettyjen riskisuhteiden ja 95 % luottamusvälien estimoimiseen. Tämä mahdollistaa robustin ja johdonmukaisen analyysin säilyttäen tietosuojan ja noudattaen sääntelyvaatimuksia. Noudattaakseen yksityisyydensuojasäädöksiä yksilöiden tunnistamisen mahdollisuuden minimoimiseksi, kaikissa käsikirjoituksissa yksilöiden määrät peitetään tapauksissa, joissa on 5 tai vähemmän osallistujaa (raportoitu ≤5). Kaikki tiimin jäsenet allekirjoittavat tarvittavat tietojen luottamuksellisuus- ja käyttösopimukset.