Trazodon und das Risiko schwerwiegender unerwünschter Ereignisse

*Zusammenfassung*

Hintergrund:

Trazodon ist ein triazolopyridinhaltiges Antidepressivum, das als Serotonin-Antagonist und Wiederaufnahmehemmer klassifiziert wird. Es antagonisiert die Serotonin-Rezeptoren 5-HT2A und 5-HT2C, hemmt schwach die Serotonin-Wiederaufnahme und antagonisiert auch α-1-adrenerge und histaminerge Rezeptoren. Die US-amerikanische Food and Drug Administration hat Trazodon für die Behandlung der Major Depression zugelassen, und es wird häufig Off-Label für Schlaflosigkeit, insbesondere bei älteren Erwachsenen, verschrieben.

Trazodon wird in der Leber metabolisiert und über die Nieren als inaktiver Metabolit ausgeschieden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, insbesondere älteren Erwachsenen, kann sich Trazodon anreichern und das Risiko für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse erhöhen.

Die gängigste Messgröße zur Beurteilung der Nierenfunktion in der klinischen Routineversorgung ist die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR), die in Laborberichten als mL/min/1,73 m² angegeben wird. Ein normaler eGFR-Wert liegt bei >90 mL/min/1,73 m², und ein Wert <45 mL/min/1,73 m² wird als niedrig angesehen.

Verschreibungsreferenzen, Produktmonografien und andere Standardquellen geben keine täglichen Dosierungsempfehlungen für Trazodon bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion an. Infolgedessen wird Trazodon in dieser Population oft mit Standarddosen begonnen. Allerdings wurde Trazodon bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht gut untersucht.

Die Untersucher planen, eine bevölkerungsbasierte Kohortenstudie unter älteren Erwachsenen mit eingeschränkter Nierenfunktion in Ontario durchzuführen, um das Risiko schwerwiegender unerwünschter Ereignisse bei denen, die eine höhere (>75-150 mg/Tag) versus eine niedrigere (25-75 mg/Tag) Dosis Trazodon im ambulanten Setting beginnen, zu vergleichen.

Methoden:

In dieser bevölkerungsbasierten retrospektiven Kohortenstudie werden berechtigte Teilnehmer ältere Erwachsene (≥66 Jahre) mit einer eGFR <45 mL/min/1,73 m² (ohne Dialyse oder Nierentransplantationsanamnese) aus Ontario umfassen, denen ein neues ambulantes Rezept für orales Trazodon (25-150 mg/Tag) mit einer Tagesversorgung von ≥5 Tagen ausgestellt wurde. In Ontario erfolgt die Rekrutierung zwischen dem 1. Januar 2008 und dem 1. März 2025. Basierend auf der verordneten Tagesdosis werden die Personen in zwei Gruppen eingeteilt: Niedrigdosis (25-75 mg/Tag) und Hochdosis (>75-150 mg/Tag). Propensity-Score-Gewichtung wird verwendet, um sicherzustellen, dass beide Gruppen bezüglich eines umfassenden Satzes gemessener Ausgangscharakteristika gut ausbalanciert sind.

Der primäre Endpunkt wird ein 30-Tage-Komposit aus Hospitalisierung jeglicher Ursache, Notaufnahmebesuch und Mortalität sein.

*Hintergrund* Trazodon wird häufig zur Behandlung von Schlaflosigkeit bei älteren Erwachsenen mit eingeschränkter Nierenfunktion verwendet, mit variablen Tagesdosen zwischen 25 und 150 mg/Tag. Berichtete schwerwiegende Trazodon-bedingte unerwünschte Ereignisse in Einzelfallberichten umfassen Atemstillstand, Koma, Arrhythmien, Hypotonie, Delir und extrapyramidale Symptome. Insgesamt sind Sicherheitsdaten für Trazodon bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sehr begrenzt, was die Notwendigkeit einer bevölkerungsbasierten Arzneimittelsicherheitsstudie zur Bewertung seines Sicherheitsprofils in der realen Welt in dieser Population und zur Verbesserung der Patientenversorgung unterstreicht.

Das Verständnis der Risiken bei Beginn einer höheren versus niedrigeren Dosis Trazodon bei älteren Erwachsenen mit eingeschränkter Nierenfunktion kann zur sicheren Verschreibung und besseren Behandlungsergebnissen in dieser Population genutzt werden.

*Ziele* Besteht ein höheres 30-Tage-Risiko für einen Komposit-Endpunkt aus Hospitalisierung jeglicher Ursache, Notaufnahmebesuch jeglicher Ursache oder Mortalität jeglicher Ursache bei älteren Erwachsenen mit eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR <45 mL/min pro 1,73 m², jedoch ohne Dialyse oder Nierentransplantationsanamnese), die eine hohe Dosis (>75-150 mg/Tag) versus eine niedrige Dosis (25-75 mg/Tag) Trazodon im ambulanten Setting beginnen?

*Studiendesign und Setting* Die Untersucher schlagen eine bevölkerungsbasierte retrospektive Kohortenstudie unter Verwendung verknüpfter administrativer Gesundheitsdaten aus Ontario vor. Falls die Ontario-Kohorte zu klein ist, um zuverlässige Schätzungen zu generieren, werden die Untersucher die Studie durch eine Analyse mit Gesundheitsverwaltungsdaten aus Alberta ergänzen.

Die Daten stammen von ICES (ices.on.ca). Es bietet sichere, verschlüsselte Daten auf Individualebene für Einwohner Ontarios, die alle im Rahmen eines staatlich finanzierten, einheitlichen Gesundheitssystems universellen Zugang zu Krankenhaus- und Arztleistungen haben. Die Datennutzung in dieser Studie ist gemäß Abschnitt 45 des Personal Health Information Protection Act von Ontario autorisiert, was keine Überprüfung durch eine Forschungsethikkommission erfordert. Die für die Analyse der primären Endpunkte benötigten Informationen sind in spezifischen Datenbanken innerhalb des ICES-Systems verfügbar: Daten zu Hospitalisierungen jeglicher Ursache sind in der Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database, Notaufnahmebesuche im National Ambulatory Care Reporting System und Mortalität im Registered Persons Database verfügbar.

Falls die Untersucher die Studie in Alberta durchführen und die Ergebnisse mit Ontario kombinieren, werden die Alberta-Daten über das Alberta Kidney Disease Network (AKDN) abgerufen; dieser Datensatz endet ~2021.

Die Untersucher registrieren das Studienprotokoll öffentlich und dokumentieren die Studienbeschreibung, das Design und die statistische Analyse vor der Durchführung der Ergebnisanalysen. Die Ergebnisse dieser Studie werden gemäß den RECORD-Berichtsrichtlinien berichtet.

*Studienpopulation* Die Untersucher schließen alle älteren Erwachsenen (≥66 Jahre) mit einer eGFR <45 mL/min pro 1,73 m² (ohne Dialyse oder Nierentransplantationsanamnese) ein, die ein neues ambulantes Rezept für orales Trazodon mit einer Anfangsdosis zwischen 25 und 150 mg/Tag und einer Tagesversorgung von ≥5 Tagen erhalten haben. Das Ausstellungsdatum des Rezepts dient als Indexdatum, und nur das erste berechtigte Rezept wird einbezogen, um einen eindeutigen Kohorteneintritt sicherzustellen, und jede Person kann nur einmal in die Kohorte aufgenommen werden.

*Basischarakteristika* Gesundheitsakten, Volkszählungsdateien, Krankenhausentlassungsberichte, Labordaten und Arztabrechnungen liefern Basisvariablen, einschließlich demografischer Merkmale (wie Alter, Geschlecht, Ländlichkeit, Nachbarschaftseinkommensquintil), Komorbiditäten und Medikamenteneinnahme. Basis-Komorbiditäten und Gesundheitsversorgungsnutzung werden anhand von 5-Jahres- und 1-Jahres-Lookback-Perioden ab dem Indexdatum bewertet. Die Basis-Medikamenteneinnahme wird innerhalb von 120 Tagen vor dem Indexdatum bewertet.

*Endpunkte* Die Beobachtungszeit der Teilnehmer wird zum Zeitpunkt des ersten Auftretens des interessierenden Endpunkts, des Todes (falls nicht der interessierende Endpunkt) oder 30 Tage nach dem Indexdatum, je nachdem, was zuerst eintritt, zensiert.

Der primäre Endpunkt ist ein 30-Tage-Komposit-Endpunkt aus Hospitalisierung jeglicher Ursache, Notaufnahmebesuch jeglicher Ursache und Mortalität jeglicher Ursache.

Sekundäre Endpunkte umfassen Komponenten des primären Komposit-Endpunkts: 30-Tage-Hospitalisierung jeglicher Ursache, Notaufnahmebesuch jeglicher Ursache, Hospitalisierung oder Notaufnahmebesuch jeglicher Ursache und Mortalität jeglicher Ursache, jeweils separat untersucht.

30-Tage-Komposit-Endpunkt eines Krankenhauskontakts (Krankenhausaufnahme oder Notaufnahmebesuch) mit Fraktur (Hüfte, Femur, Humerus, Handgelenk/Unterarm, Becken und Wirbelsäule), Stürzen, Hypotonie oder Synkope.

30-Tage-Komposit eines Krankenhauskontakts (Krankenhausaufnahme oder Notaufnahmebesuch) mit Vorhofflimmern/-flattern, ventrikulärer Arrhythmie/plötzlichem Herztod und anderen Arrhythmien (einschließlich Schrittmacherimplantation, Palpitationen, nicht näher bezeichnete Tachykardie, atrioventrikulärer Block, supraventrikuläre Tachykardie, andere Erregungsleitungsstörungen, implantierbarer Kardioverter-Defibrillator).

30-Tage-Komposit-Endpunkt eines Krankenhauskontakts (Krankenhausaufnahme oder Notaufnahmebesuch) mit Delir oder Enzephalopathie (Desorientierung, vorübergehende Bewusstseinsveränderung und andere nicht näher bezeichnete Symptome und Zeichen der kognitiven Funktion) oder Krankenhausaufnahme mit Durchführung einer dringlichen Computertomographie des Kopfes.

*Statistischer Analyseplan* Kategoriale Variablen werden als Häufigkeiten und Anteile zusammengefasst, während kontinuierliche Variablen als Mittelwerte mit Standardabweichungen (SD) oder Mediane mit Interquartilsbereichen (IQR), je nach Angemessenheit, zusammengefasst werden.

Basischarakteristika werden zwischen der Hochdosis-Gruppe (>75-150 mg/Tag) und der Niedrigdosis-Gruppe (25-75 mg/Tag) unter Verwendung standardisierter Mittelwertdifferenzen (SMDs) verglichen, wobei eine absolute SMD von mehr als 10 % als Hinweis auf eine bedeutsame Ungleichgewicht angesehen wird.

Ausbalancierung der Vergleichsgruppe: Die Untersucher werden die inverse Wahrscheinlichkeit der Behandlungswichtung (IPTW) auf dem Propensity Score verwenden, um die Basischarakteristika zwischen der Hochdosis-Gruppe (>75-150 mg/Tag) und der Niedrigdosis-Gruppe (25-75 mg/Tag) auszugleichen, einschließlich bekannter Prädiktoren für die Trazodon-Einnahme.

Propensity Scores werden unter Verwendung eines multivariablen logistischen Regressionsmodells mit allen Basischarakteristika generiert.

Es werden durchschnittliche Behandlungseffekte in den Behandelten (ATT)-Gewichte verwendet, wobei Patienten in der Niedrigdosis-Gruppe Gewichte zugewiesen bekommen, die als (Propensity Score / [1 - Propensity Score]) berechnet werden, und Patienten in der Hochdosis-Gruppe ein Gewicht von 1 erhalten. Diese Methode erzeugt eine gewichtete Pseudostichprobe von Patienten in der Referenzgruppe, d.h. Niedrigdosis-Trazodon mit einer ähnlichen Verteilung gemessener Basischarakteristika wie die Hochdosis-Trazodon-Gruppe. Basischarakteristika werden zwischen den Gruppen unter Verwendung standardisierter Differenzen sowohl in ungewichteten als auch gewichteten Stichproben verglichen.

Regressionsanalyse: Zur Bewertung des primären Komposit-Endpunkts aus Hospitalisierung jeglicher Ursache, Notaufnahmebesuch jeglicher Ursache oder Mortalität jeglicher Ursache werden die Untersucher eine modifizierte Poisson-Regressionsanalyse anwenden, um das Risikoverhältnis (95% KI) zu schätzen, und eine Binomialregression, um die Risikodifferenz (95% KI) unter Verwendung der gewichteten Kohorte zu schätzen, wobei die Niedrigdosis-Trazodon-Gruppe als Referenz dient.

Sekundäranalysen:

Die Untersucher werden unabhängige Tests für alle sekundären Endpunkte durchführen, ohne Anpassung für multiple Vergleiche. Jeder Test wird unabhängig durchgeführt und berichtet. Gemäß bewährter Praxis wird der primäre Endpunkt mit seinem P-Wert präsentiert, und die Untersucher werden alle sekundären Endpunkte unter Verwendung von Punktschätzern mit 95%-Konfidenzintervallen berichten.

Sekundäranalysen:

Die Untersucher werden unabhängige Tests für alle sekundären Endpunkte durchführen, ohne Anpassung für multiple Vergleiche. Jeder Test wird unabhängig durchgeführt und berichtet. Gemäß bewährter Praxis wird der primäre Endpunkt mit seinem P-Wert präsentiert, und die Untersucher werden alle sekundären Endpunkte unter Verwendung von Punktschätzern mit 95%-Konfidenzintervallen berichten.

Zusätzliche Analysen: Die Untersucher planen, sechs zusätzliche Analysen durchzuführen.

1. Effektmaßmodifikation (EMM):

   Für EMM werden die Untersucher unsere Kohorte auf alle eGFR-Level erweitern und sie in drei Gruppen kategorisieren: eGFR ≥60, 45-<60 und <45 mL/min/1,73 m². Basischarakteristika zwischen Hochdosis- (>75-150 mg/Tag) und Niedrigdosis- (25-75 mg/Tag) Trazodon-Gruppen werden unter Verwendung standardisierter Differenzen für alle Nierenfunktionskategorien kombiniert und dann innerhalb jeder der drei eGFR-Kategorien (≥60, 45-<60 und <45 mL/min/1,73 m²) bewertet.

   Um die Basischarakteristika zwischen Hochdosis- und Niedrigdosis-Trazodon-Gruppen weiter auszugleichen, wenden die Untersucher die IPTW-Methode (oben beschrieben) an, basierend auf Propensity Scores für alle eGFR-Kategorien kombiniert und innerhalb jeder der drei eGFR-Kategorien.

   EMM auf der absoluten Skala für den primären Komposit-Endpunkt (30-Tage-Komposit aus Hospitalisierung jeglicher Ursache, Notaufnahmebesuch jeglicher Ursache oder Mortalität jeglicher Ursache) wird über drei Basis-eGFR-Kategorien hinweg untersucht.

   EMM wird sowohl auf der additiven als auch multiplikativen Skala bewertet.

   Für additive Interaktion verwenden die Untersucher eine Binomialregression mit Identitätslink, um Risikodifferenzen zu schätzen, einschließlich eines Interaktionsterms zwischen Niedrigdosis- und Hochdosis-Trazodon-Gruppen und eGFR-Strata.

   Für multiplikative Interaktion verwenden die Untersucher eine modifizierte Poisson-Regressionsanalyse, um Risikoverhältnisse zu schätzen, einschließlich eines Interaktionsterms zwischen Niedrigdosis- und Hochdosis-Trazodon-Gruppen und eGFR-Strata.

2. Unser Interesse an der Untersuchung der Sicherheit von Trazodon bei älteren Erwachsenen mit eingeschränkter Nierenfunktion leitet sich aus einer Hochdurchsatz-Computing-Analyse ab, in der die Untersucher 700+ bevölkerungsbasierte, neue-Anwender-Kohortenstudien durchführten, von denen jede 74 akute (30-Tage-) Endpunkte über Nierenfunktionsstrata verglich (PMID: 38186562). In dieser Analyse wurde Trazodon gegen Nicht-Anwender verglichen; die Untersucher fanden Hinweise auf Schäden, was uns veranlasste, die aktuelle Studie durchzuführen. Die Hochdurchsatzanalyse wurde mit Ontario-Daten vom 1. Januar 2008 bis zum 1. März 2020 durchgeführt. Um die Ergebnisse zu bestätigen, wenn keine Überlappung vorliegt, werden die Untersucher unsere Analyse durchführen, indem sie die Kohorte auf den Zeitraum nach dem 1. März 2020 beschränken.

   Untersuchung, ob die Assoziation zwischen Hochdosis- (>75-150 mg/Tag) versus Niedrigdosis- (25-75 mg/Tag) Trazodon und dem primären Endpunkt in 2 Periodenkategorien (der Periode vor dem Enddatum der Hochdurchsatz-Computing-Analyse und der Periode nach dem Enddatum der Hochdurchsatz-Computing-Analyse) unterschiedlich (modifiziert) ist.

   Die Untersucher werden eine Analyse durchführen, die auf die Nicht-Überlappungsperiode beschränkt ist, d.h. nach dem 1. März 2020.

3. Berechnung des Hazard Ratios für alle Endpunkte innerhalb von 30 Tagen, um den Effekt der Intervention auf jeden Endpunkt über die Zeit zu veranschaulichen. Die Untersucher erwarten ähnliche Ergebnisse für Hazard Ratios wie für Risikoverhältnisse. Obwohl der Unterschied zwischen Hazard Ratios und Risikoverhältnissen über einen kurzen Nachbeobachtungszeitraum minimal sein kann, bietet das Hazard Ratio zusätzliche Einblicke durch Berücksichtigung der Zeit-bis-zum-Ereignis-Analyse.
4. Vergleich von Trazodon-Anwendern (Niedrigdosis und Hochdosis separat) mit Nicht-Anwendern von Trazodon, um das Ausmaß und die Richtung des in der Dosisvergleichsanalyse beobachteten Risikos zu kontextualisieren. Diese Analyse folgt einem neuen-Anwender-Design und wendet Propensity-Score-Gewichtung an, um die Basischarakteristika zwischen Trazodon-Anwendern und Nicht-Anwendern auszugleichen.
5. Die Untersucher werden E-Value-Analysen durchführen, um die minimale Assoziationsstärke zu bestimmen, die ein ungemessener Störfaktor sowohl mit dem verschriebenen Medikament als auch mit dem interessierenden Endpunkt (unter Anpassung für gemessene Kovariaten) benötigen würde, um die beobachtete Assoziation zu eliminieren.
6. Unter Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR <45 mL/min/1,73 m²) werden die Untersucher vorgegebene Subgruppenanalysen durchführen, um zu untersuchen, ob die Assoziation zwischen Hochdosis- (>75-150 mg/Tag) versus Niedrigdosis- (25-75 mg/Tag) Trazodon und dem primären 30-Tage-Komposit-Endpunkt über klinisch relevante Subgruppen hinweg variiert. Subgruppen werden definiert durch Basis-eGFR-Kategorie (<45-30 und <30 mL/min/1,73 m²), Basis-Opioidgebrauch, Basis-Benzodiazepingebrauch, Wohnsitz in Langzeitpflegeeinrichtungen, Depression und Demenz. Effektmaßmodifikation wird sowohl auf der additiven als auch multiplikativen Skala unter Verwendung von Interaktionstermen in gewichteten Regressionsmodellen bewertet.

*Kombination von Ergebnissen aus Ontario und Alberta* Dieser Ansatz wird nur verwendet, falls die Untersucher die Analyse in Alberta durchführen. Datenschutzbewahrende Methoden: Die Untersucher planen, einen datenschutzbewahrenden Cox-basierten Ansatz zur Schätzung von Risikoverhältnissen für Multisite-Studien zu verwenden, bei denen Individualdaten aufgrund von Datenschutzbeschränkungen nicht geteilt werden können, wie von Shu et al. (2025) beschrieben. Die vorgeschlagene Methode erfordert nur eine einzige Übertragung von zusammenfassenden Ergebnissen von jeder Provinz an das Forschungsteam. Sie erzeugt Ergebnisse, die mit denen einer entsprechenden Log-Binomial-Regression mit kombinierten Individualdaten identisch sind. Die Methode wurde durch Anpassung des Risk-Set-Table-Ansatzes für Überlebensendpunkte entwickelt, unter Annahme stratifizierter provinzspezifischer Basisrisiken und Ermöglichung von Strategien zur Verringerung von Confounding, wie Propensity-Score-Matching oder -Gewichtung, die individuell in jeder Provinz durchgeführt werden können. Jede Provinz wird diese Zusammenfassungstabellen unabhängig unter Verwendung ihrer Individualdaten berechnen. Die in Alberta generierten zusammenfassenden Risk-Set-Tabellen werden in einer einzigen Datenübertragung an den Analysten der koordinierenden Stelle übermittelt, wo sie zur Schätzung der kombinierten Risikoverhältnisse und 95%-Konfidenzintervalle verwendet werden. Dies ermöglicht eine robuste und konsistente Analyse unter Wahrung des Datenschutzes und Einhaltung regulatorischer Vorgaben. Um den Datenschutzvorschriften zur Minimierung der Identifizierungswahrscheinlichkeit von Einzelpersonen zu entsprechen, werden in allen Manuskripten die Zahlen der Individuen unterdrückt, wenn es 5 oder weniger Teilnehmer sind (angegeben als ≤5). Alle Teammitglieder werden alle erforderlichen Datenschutz- und Datennutzungsvereinbarungen unterzeichnen.